a*****x
发帖数: 901 | 1 欢迎讨论，谢绝人身攻击。
H-H在20世纪50年代发现了一个当时不能理解的现象，也就是神经元中钠离子的电导和
跨膜的电压有着很强的关系。为了揭示这一点，他们作了一个假设，也就是有一种带电
粒子，在膜内侧和膜外侧指间移动，而这种带电粒子和钠离子有着特异的结合力，可以
带动钠离子跨过细胞膜，再扩散到膜的另一侧。
需要强调的一点是，这里这种假设的带电粒子是和钠离子完全不同的。这种带电粒子只
分布在膜本身的内外表面，而不能扩散到膜的内外侧的空间（原文强调了neglectable
concentration elsewhere）。钠离子与之不同，通过以后是要扩散到膜内外侧空间的
，所以才有所谓电导，并且要符合能斯特定律。而这种假设的带电粒子是在膜内外表面
间运动，所以不受扩散影响，只需要符合波尔兹曼分布。
H-H进一步由这个模型，推断出这个带电分子有6个基本电荷，或者可以是3+/3-的
dipoles。这个模型的整体描述不大准确，但在当时看来也是相当天才的了。按后世的
发现，所谓带电粒子是 voltage-gated ion channels本身。这些channel并不是在膜内
外侧分布，而是提供了跨膜的孔道。而决定电导对电压敏感性的，是这些channel的
voltage sensor，也就是Nav的S4 helix。这个voltage sensor是一段带电荷的氨基酸
，可以在膜当中运动（注意不能扩散到膜某一侧的空间，因为不能脱离在膜中的离子通
道本身），从而决定通道的开闭，最终决定钠离子的电导。
H-H同时由他们的模型预测，由于这种带电分子在膜内外侧表面之间的运动，应该产生
一定的电流，在钠离子电流之前。而他们没有观察到，所以预测这种带电分子的数量非
常之少。这个预测是正确的，因为每个钠离子通道每秒可以通过几千万个钠离子，所以
通道的数目相对通过的钠离子来说很少，由voltage sensor产生的电流也就相对很小。
不过这个电流是可以观察到的。在H-H之后20年，很小的gating current被检测到了。
总结一下，H-H假设的带电分子和钠离子是完全不同的两个概念，1。所假设的带电分子
不能脱离膜，而钠离子可以跨膜扩散到溶液空间；2。假设的带电分子数目相对于通过
的钠离子来说数目很少。H-H提出波尔兹曼分布的是这种假设的带电分子，而非钠离子
本身。这按现在知识来看，就是voltage-sensor，或者说channel本身。此外波尔兹曼
分布也是不正确的，因为有其它各种因素会影响voltage sensor。 |
a*****x
发帖数: 901 | 2 想让学数理的看不起学生物的，或者甚至看不起H-H的人看一下，也许你们公式推的很
好，但是你们不见得能知道需要解决怎样的生物问题，假设怎样的参数，以及怎样做出
合理的推断。 |
w****i
发帖数: 23 | 3 这段话才是关键。
想要合作的搞数学的，搞生物的要抄下来，贴到显示器上
【在 a*****x 的大作中提到】
: 想让学数理的看不起学生物的，或者甚至看不起H-H的人看一下，也许你们公式推的很
: 好，但是你们不见得能知道需要解决怎样的生物问题，假设怎样的参数，以及怎样做出
: 合理的推断。
|
a*****x
发帖数: 901 | 4 这我只是有感而发。和我争论H-H 1952年论文的人说自己是学数理出身的，而且又是做
生物数学建模的，我也相信他的数理基础很不错。然而就他对H-H的论文解说看来，完
全miss the points，对要解决的生物问题和生物场景的理解都有偏差，对生物学家思
想最闪光最重要的地方也抓得不对。所以我觉得搞数理的人还是需要多学些生物，或者
多和生物学工作者讨论，不必总是自视甚高。
【在 w****i 的大作中提到】
: 这段话才是关键。
: 想要合作的搞数学的，搞生物的要抄下来，贴到显示器上
|
k*****1
发帖数: 454 | 5 你这样心平气和的写作风格不错，比前面一上来就扬言别人根本什么都不懂的风格好多
了。
（1）在<也聊聊生物学里面唯一一个完美的数学/物理模型>一文里面，为了尽可能的把
重点集中在我想表达的关键点上同时符合科学原理，我明确写到“...我略去绝大部分
细节，只描述其中最美妙的一步。“ 这关键的一步就是：H-H 把离子电流当成跨膜的
分子运动来处理，并且明确定义了分子在胞内和胞外的概率（Pi/PO）需要满足玻尔兹
曼分布。
（2）在处理跨膜分子模型的时候，H-H显然遇到了极大的困难。在原文当中，H-H 假设
钾离子binding到另外一个带电荷的载体上，在这个带电荷的帮助下进行跨膜运动--注
意，在一开始的假设当中，H-H 设想 这个带电荷的载体是要能运动到膜外的，所以才
定义了在膜外的出现的概率PO。这种电荷载体究竟是什么？H-H 提出了三种假设，并且
在文章当中承认这些假设可能不能准确。为什么H-H 定义了一个抽象的甚至可能是不存
在的带电荷载体能够取得成功？这就是因为他们选择的是统计物理模型--这是我认为最
美妙的地方--统计物理模型是一个“黑箱子模型”，只需要你知道“初始状态”和“结
束状态”，中间状态你不是特别清楚也无所谓（我会在后面详细叙述此处）。
（3）为什么在前面的帖子里面我没有提到带电荷载体？很简单，因为对这个实际上是
不存在的可以跨膜运动的带电荷载体会给生物专业的人带来极大的理解上的困惑，从而
模糊了我想要表达的关键--生物专业的人做假设一定是要是用已经证明存在的东西来推
断。比如 aardlbx 所说的，这个带电荷载体是个"voltage sensor“，这就极大的扭曲
了原来H-H 推理 时的 原意。
我简单解释一下"voltage sensor“和实际当中的离子通道： 现在已经证明了离子通道
就是跨膜蛋白，而这些跨膜蛋白会有一段(segment，我印象当中最常见的是S4)能够感
应电荷，这一段就是"voltage sensor“；当这个segment被charge以后，会引起跨膜蛋
白结构上的变化，从而打开一个“通道”，能够让离子通过。如果对比一下"voltage
sensor“ 和 原文当中的“带电荷载体”，你就会发现有本质的区别：首先，"voltage
sensor“（S4 segment） 位于细胞膜上，应该感应的是电荷，而不是和离子binding
，而H-H模型假设的是和（NA）离子binding；其次，"voltage sensor“ 既不会跑到细
胞膜内也不会跑到细胞膜外，那个概率公式 Pi/PO 就根本无从谈起。
所以，H-H假设的“带电荷粒子”更多的是一个概念性的东西。
(未完，待续）
【在 a*****x 的大作中提到】
: 这我只是有感而发。和我争论H-H 1952年论文的人说自己是学数理出身的，而且又是做
: 生物数学建模的，我也相信他的数理基础很不错。然而就他对H-H的论文解说看来，完
: 全miss the points，对要解决的生物问题和生物场景的理解都有偏差，对生物学家思
: 想最闪光最重要的地方也抓得不对。所以我觉得搞数理的人还是需要多学些生物，或者
: 多和生物学工作者讨论，不必总是自视甚高。
|
b****r
发帖数: 17995 | 6 我觉得数学在神经科学上面还是会有比较多用武之地的 |
a*****x
发帖数: 901 | 7 针对你现在说的几点
1.H-H原文明确区分了”supposed“”charged molecule"，和运载离子电流的"sodium"
.波尔兹曼定律描述的是前者，不是后者。而你的原贴中让人误解为后者，跟贴中更是
强调了这一点。这是不符合作者原意的。
2.你说H-H的设想中，带电分子（原文可没有说是载体，请不要乱翻译）要运动到膜外
是不对的。他们明确说了是"on the inside/outside of membrane",以及"neglectable
concentrations elsewhere".同时如果带电分子如果可以脱离膜的话，他们用波尔兹
曼的公式就不对了。因为电场只存在跨膜区域中。如果他们用的真是载体这个词，就更
不可能脱离膜了。
3.我说了是从现在的观点看，他们假设的东西是voltage sensor。这是任何一个现代的
科学家都会这么认为。我也很容易找文献给你。原文中说他们假设的带电分子可以结合
钠离子，是这个模型当中错误的认识，所以我说他们的描述只是接近事实，而实际上是
不对的。
你不要以为学生物的就不懂波尔兹曼分布。做channel的懂得数理不见得比你少。如果H
-H像你认为的那样是用波尔兹曼分布描述钠离子在膜内空间和膜外空间的概率，他们就
完全错了。那个分布是符合能斯特平衡的，他们也早就知道。
我把原文链接放在这里。我想任何一个有科学素养的人都很容易看出是谁误解了H-H的
原意：
http://jp.physoc.org/content/117/4/500.long
【在 k*****1 的大作中提到】
: 你这样心平气和的写作风格不错，比前面一上来就扬言别人根本什么都不懂的风格好多
: 了。
: （1）在<也聊聊生物学里面唯一一个完美的数学/物理模型>一文里面，为了尽可能的把
: 重点集中在我想表达的关键点上同时符合科学原理，我明确写到“...我略去绝大部分
: 细节，只描述其中最美妙的一步。“ 这关键的一步就是：H-H 把离子电流当成跨膜的
: 分子运动来处理，并且明确定义了分子在胞内和胞外的概率（Pi/PO）需要满足玻尔兹
: 曼分布。
: （2）在处理跨膜分子模型的时候，H-H显然遇到了极大的困难。在原文当中，H-H 假设
: 钾离子binding到另外一个带电荷的载体上，在这个带电荷的帮助下进行跨膜运动--注
: 意，在一开始的假设当中，H-H 设想 这个带电荷的载体是要能运动到膜外的，所以才
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a*****x
发帖数: 901 | 8 关于你最后新加的一段：
我简单解释一下"voltage sensor“和实际当中的离子通道： 现在已经证明了离子通道
就是跨膜蛋白，而这些跨膜蛋白会有一段(segment，我印象当中最常见的是S4)能够感
应电荷，这一段就是"voltage sensor“；当这个segment被charge以后，会引起跨膜蛋
白结构上的变化，从而打开一个“通道”，能够让离子通过。如果对比一下"voltage
sensor“ 和 原文当中的“带电荷载体”，你就会发现有本质的区别：首先，"voltage
sensor“（S4 segment） 位于细胞膜上，应该感应的是电荷，而不是和离子binding
，而H-H模型假设的是和（NA）离子binding；其次，"voltage sensor“ 既不会跑到细
胞膜内也不会跑到细胞膜外，那个概率公式 Pi/PO 就根本无从谈起。
所以，H-H假设的“带电荷粒子”更多的是一个概念性的东西。
(未完，待续）
首先，voltage sensor是本身带电荷的一段氨基酸helix，不是什么能感应电荷。它感
应的是电场。其次，voltage-sensor本身是不binding 钠离子，这点是具体机制细节的
区别，它并不妨碍从功能上理解H-H假设的带电分子为voltage-sensor，或者是通道本
身。H-H的描述在这段是有重大错误的，我一直都这么说。你一直非要最欣赏这段，只
能说你的品味独特。但是你误解了这段，我就不得不纠正。最后，voltage sensor不会
跑到膜内或膜外，但是正像H-H假设的那样，实在内外膜表面之间几乎自由的按跨膜电
场运动。当它从完全埋在细胞膜内，通道是关闭的，而当跨膜电位去极化到一定程度，
它产生足够的移动，到电荷暴露到外表面时就会打开通道。Pi/Po实际上是voltage-
sensor的未激活和激活的概率比。
最后，你也完全避开了H-H假设的带电分子数目远远小于通过的钠离子数目的事实。这
其实是H-H这段中最重要的预言：有一个很小的gating current。20年后才被检测到。
我真心建议了你多学学生物。希望你能看看bertil hille等人的经典教科书。把这些前
人的思想和概念弄清楚以后再指点江山。 |
a*****x
发帖数: 901 | 9 再多说一句。你说你没有提到“带电荷载体”（其实应该是“带电荷分子”）的原因是
觉得生物学工作者不能理解，索性就不提。
这种态度是很不对的。为了别人能理解，可以仔细解释，或者用日常生活中的事例类比
帮助人理解（比如我以前发过的关于通道和离子泵的介绍性帖子）。直接混淆概念只会
误导人。其次，你怎么知道生物学工作者不理解。我认为版上大多数人在看了原文和我
的帖子都很容易理解H-H关于"supposed charged molecule"的想法，难道你觉得学生物
的都是弱智？
【在 k*****1 的大作中提到】
: 你这样心平气和的写作风格不错，比前面一上来就扬言别人根本什么都不懂的风格好多
: 了。
: （1）在<也聊聊生物学里面唯一一个完美的数学/物理模型>一文里面，为了尽可能的把
: 重点集中在我想表达的关键点上同时符合科学原理，我明确写到“...我略去绝大部分
: 细节，只描述其中最美妙的一步。“ 这关键的一步就是：H-H 把离子电流当成跨膜的
: 分子运动来处理，并且明确定义了分子在胞内和胞外的概率（Pi/PO）需要满足玻尔兹
: 曼分布。
: （2）在处理跨膜分子模型的时候，H-H显然遇到了极大的困难。在原文当中，H-H 假设
: 钾离子binding到另外一个带电荷的载体上，在这个带电荷的帮助下进行跨膜运动--注
: 意，在一开始的假设当中，H-H 设想 这个带电荷的载体是要能运动到膜外的，所以才
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k*****1
发帖数: 454 | 10 （继续）
（4）统计物理的“魔术”。
在很长一段时间内，我都认为统计物理的思维方式就像魔术一样：1）用“概率”来描
述某个事件的存在，2）只关心某个事件的初始状态和最终状态，而不关心中间状态的
细节。举个例子，假设某个分子在初始位置A的概率为P0，如果该分子遵循玻尔兹曼分
布，那么该分子在另外一个位置B的概率就是
P0*exp（函数）；至于该分子是如何从位置A“跳到”位置B的，这并不重要。正是统计
物理模型的这个特点，回过头来体会推导H-H模型的思路，才能明白为什么H-H模型在中
间状态假设出现错误的情况下也能完美的反映出事物的本质。
而现实当中的离子电流是这样的：1，voltage-sensor 感应细胞膜的电荷被charge->2
，voltage-sensor形变->3，离子通道形变，能够让离子通过的pore打开->4，自由离子
移动。
所以从统计物理的角度上，同时又最贴近实际情况来理解 H-H 模型，就是 首先确定了
钠离子在细胞内部的概率为P1，细胞外的概率为P0，其中P1+P0=1 并且 P1/P0=exp（函
数）；而至于钠离子是怎么进行跨膜运动的？ H-H做出的假设有带-6电荷能够跨膜的载
体分子。这样解释可能不会造成困扰。
我在这加一句个人理解的话：我觉得如何对中间过程的假设从数学的角度上来讲完全不
影响最终结果，只要假设能够自园其说就可以，比如说，我可以假设有一种很特别的跨
膜蛋白，这种跨膜蛋白可以翻转，每次翻转的时候都能像“旋转门”一样把6个钠离子
带出去。这种假设你看如何？是不是数学上也完全可以得出同样的解出来？
（5）对现在生物学研究的启发？
这里打了一个问号，是因为这是个人看法。
我觉得统计物理的思维方式当中最迷人的一点就是：先做减法，再做加法。
具体来讲，就是先考虑一个特别宏观的层次，研究在这个层次当中任何状态A和状态B之
间有何具有统计意义的联系--也就是概率模型。至于A->B中间的细节，可以先忽略掉；
等到这个宏观层次的模型建立起来以后，再考虑更微观一点的细节，就是在A->B的过
程当中，能否细分出一个中间状态C出来，然后再研究A->C 和 C->B 的概率模型；然后
再细分。这些概率模型一定是非常简单，非常直观，可能只需要稍稍修饰一下的统计物
理模型。
前面Dua说有什么数学知识可以学习？我个人的体会是：统计物理和随机概率论。大学
里面这两门课都是混过去的，结果上研究生的时候简直后悔的痛不欲生。计算机当中的
模式识别，通讯，神经生物学，生物信息等等学科当中最核心的模型都是概率模型，而
且都是出自这两们课。
【在 a*****x 的大作中提到】
: 这我只是有感而发。和我争论H-H 1952年论文的人说自己是学数理出身的，而且又是做
: 生物数学建模的，我也相信他的数理基础很不错。然而就他对H-H的论文解说看来，完
: 全miss the points，对要解决的生物问题和生物场景的理解都有偏差，对生物学家思
: 想最闪光最重要的地方也抓得不对。所以我觉得搞数理的人还是需要多学些生物，或者
: 多和生物学工作者讨论，不必总是自视甚高。
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k*****1
发帖数: 454 | 11 我建议你理解一下统计物理的思维方式。你如果专注生物的每一个细节，你肯定抽象不
出一个原理模型出来。不然你怎么解释，在生物领域里面，纯粹的生物学家对细节的了
解远远胜过物理/数学背景的人。为什么没有一个人能提出比较有影响力的研究系统的
模型出来？
voltage
【在 a*****x 的大作中提到】
: 关于你最后新加的一段：
: 我简单解释一下"voltage sensor“和实际当中的离子通道： 现在已经证明了离子通道
: 就是跨膜蛋白，而这些跨膜蛋白会有一段(segment，我印象当中最常见的是S4)能够感
: 应电荷，这一段就是"voltage sensor“；当这个segment被charge以后，会引起跨膜蛋
: 白结构上的变化，从而打开一个“通道”，能够让离子通过。如果对比一下"voltage
: sensor“ 和 原文当中的“带电荷载体”，你就会发现有本质的区别：首先，"voltage
: sensor“（S4 segment） 位于细胞膜上，应该感应的是电荷，而不是和离子binding
: ，而H-H模型假设的是和（NA）离子binding；其次，"voltage sensor“ 既不会跑到细
: 胞膜内也不会跑到细胞膜外，那个概率公式 Pi/PO 就根本无从谈起。
: 所以，H-H假设的“带电荷粒子”更多的是一个概念性的东西。
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a*****x
发帖数: 901 | 12 阿。。。为什么你每个帖子都有我不得不纠正的错误。
“而现实当中的离子电流是这样的：1，voltage-sensor 感应细胞膜的电荷被charge->
2
，voltage-sensor形变->”
你是从哪里得到这样的结论的。voltage-sensor本身带电荷，不存在被charge的问题。
因为它每3个氨基酸就是一个带正电的氨基酸。正因为它本身带电，所以它可以感应跨
膜电位的变化，然后移动位置（也不是形变），从而打开通道。
在说一遍波尔兹曼描述的是分布在膜内外表面的概率，而不是细胞内/外的概率。因为
电场只存在于膜本身的空间区域。H-H强调了除了膜上，其他地方没有，你怎么就是不
看呢
最后，你所谓的旋转门就是离子载体的概念，不是什么假设。而旋转门只是能让钠离子
到膜的另一面，然后要扩散才能到膜另一侧的空间。和H-H描述的假设的带电分子不是
一回事。
（希望你看看我以前的科普帖：
http://www.mitbbs.com/article_t/Biology/31651615.html）
这个用来解释钠通道有很多问题，与观察到的钠离子电流大小和性质都矛盾。 你看懂
我的科普帖的话自然能明白。
而现实当中的离子电流是这样的：1，voltage-sensor 感应细胞膜的电荷被charge->2
，voltage-sensor形变->3，离子通道形变，能够让离子通过的pore打开->4，自由离子
移动。
所以从统计物理的角度上，同时又最贴近实际情况来理解 H-H 模型，就是 首先确定了
钠离子在细胞内部的概率为P1，细胞外的概率为P0，其中P1+P0=1 并且 P1/P0=exp（函
数）；而至于钠离子是怎么进行跨膜运动的？ H-H做出的假设有带-6电荷能够跨膜的载
体分子。这样解释可能不会造成困扰。
我在这加一句个人理解的话：我觉得如何对中间过程的假设从数学的角度上来讲完全不
影响最终结果，只要假设能够自园其说就可以，比如说，我可以假设有一种很特别的跨
膜蛋白，这种跨膜蛋白可以翻转，每次翻转的时候都能像“旋转门”一样把6个钠离子
带出去。这种假设你看如何？是不是数学上也完全可以得出同样的解出来？
【在 k*****1 的大作中提到】
: 我建议你理解一下统计物理的思维方式。你如果专注生物的每一个细节，你肯定抽象不
: 出一个原理模型出来。不然你怎么解释，在生物领域里面，纯粹的生物学家对细节的了
: 解远远胜过物理/数学背景的人。为什么没有一个人能提出比较有影响力的研究系统的
: 模型出来？
:
: voltage
|
a*****x
发帖数: 901 | 13 别的领域不说，离子通道是有很精确的数理模型的。你自己没有去学习过。
一个人可以有各种思维方式，可问题是你的思维方式不是说描述了错误的细节，而是描
述了错误的对象和规律。
【在 k*****1 的大作中提到】
: 我建议你理解一下统计物理的思维方式。你如果专注生物的每一个细节，你肯定抽象不
: 出一个原理模型出来。不然你怎么解释，在生物领域里面，纯粹的生物学家对细节的了
: 解远远胜过物理/数学背景的人。为什么没有一个人能提出比较有影响力的研究系统的
: 模型出来？
:
: voltage
|
a*****x
发帖数: 901 | 14 具体说来，通过膜的离子是钠离子，假设的带电分子是一种决定钠离子电导的分子。其
中关系如何H-H的描述有很多错误，特别是细节上，这没什么。但是他们没有把两者混
淆起来，他们用波尔兹曼分布描述的是后者。
然而你的各个帖子都是把这两者混为一谈。这就是根本性错误了，不是什么细节错误。
和什么思维方式不管。只要是科学的思维方式就不能犯这种错误。
【在 a*****x 的大作中提到】
: 别的领域不说，离子通道是有很精确的数理模型的。你自己没有去学习过。
: 一个人可以有各种思维方式，可问题是你的思维方式不是说描述了错误的细节，而是描
: 述了错误的对象和规律。
|
a*****x
发帖数: 901 | 15 我比较激动的是，1。你拿H-H中瑕疵最多的部分作为其“完美模型”的代表；这就算了
，毕竟大家都理解1950年代能有这样的想法不错了。2。你对H-H想法的错误解读，让人
觉得H-H这样的大家犯基本的科学错误。你这不是挺H-H，你这是黑H-H |
w***x
发帖数: 265 | 16 “所以从统计物理的角度上，同时又最贴近实际情况来理解 H-H 模型，就是 首先确定了
钠离子在细胞内部的概率为P1，细胞外的概率为P0，其中P1+P0=1 并且 P1/P0=exp（函
数）”
真心不是Na离子，我粘贴原文：
In order to illustrate the possible meaning of this result we shall suppose
that a charged molecule which has some special affinity for sodium may rest
either on the inside or the outside of the membrane but is present in
negligible concentrations elsewhere. We shall also suppose that the sodium
conductance is proportional to the number of such molecules on the inside of
the membrane but is independent of the number on the outside. From
Boltzmann's principle the proportion Pi of the molecules on the inside of
the membrane is related to the proportion on the outside, PO, by
Pi/P0= exp[(w + zeE)/kT],
where E is the potential difference between the outside and the inside of
the membrane, w is the work required to move the molecule from the inside to
the outside of the membrane when E =0, e is the absolute value of the
electronic charge, z is the valency of the molecule (i.e. the number of
positive electronic charges on it), k is Boltzmann's constant and T is the
absolute temperature.
Since we have assumed that Pi + PO = 1 the expression for Pi is
Pi= ...... |
k*****1
发帖数: 454 | 17 “....当它从完全埋在细胞膜内，通道是关闭的，而当跨膜电位去极化到一定程度，
它产生足够的移动，到电荷暴露到外表面时就会打开通道。Pi/Po实际上是voltage-
sensor的未激活和激活的概率比。”
你这个结论直觉上不对。离子电流的产生大致有四个阶段：voltage-sensor激活->
voltage-sensor 形变->离子通道形变->自由离子(free ion)通过。其中两个形变过程
通常会被假设为瞬间发生，所以剩下两个过程，“voltage-sensor激活”和“自由离子
通过“共同决定了Pi/Po.
比如在这篇review文章里面，就专门提到"The substitution of hydrophobic
residues in S4 segment of Smith-Maxwell et al. (90) and Ledwell and Aldrich
(48) indicates a high degree of cooperativity in the last
step of channel opening, which was incorporated as one
more concerted step in the three-state four-subunit model
and built in for the eight-state model." 如果我理解没错的话，voltage-sensor
未激活/激活的概率应该不等同于离子通道打开的概率Po，更确切说voltage-sensor激
活的概率是离子通道概率的一部分；尤其影响离子通道模型的最后一步。
ps，我觉得一篇文章看下来，各有所爱是很正常的事。我也没强迫你接受我的观点。你
怎么特别喜欢通过贬低别人来突出自己的喜好呢？这个习惯不好。
【1】The Voltage Sensor in Voltage-Dependent Ion Channels，FRANCISCO
BEZANILLA，PHYSIOLOGICAL REVIEWS， 2000.
voltage |
k*****1
发帖数: 454 | 18 我发现你特别喜欢从语言上来挑我的刺，你自己把“带电荷的载体”比作是“voltage-
sensor”，结果被我指出voltage-sensor根本不可能和离子binding，你自己就轻描淡
写的说，啊，这是细节上的问题...也可能在功能上这么理解...
但是对我的发言，几乎每一个词语你都用放大镜去看，比如原文说"inside the
membrane“，我有时候写快了就写成细胞内，结果就被你指出是犯了严重错误。再比如
说，我说voltage-sensor发生形变，你说那不是形变，是“移动位置”。天，你难道不
用脑子想想，任何segment如果不依靠形变，怎么能够在细胞膜内“移动”？你以为那
是一个棍子硬棒棒的插在细胞膜内？：-）
你有如此严谨的科学态度让人钦佩，但是如果你能用同样的态度检查自己的词语，那就
更好了。
说句题外话，你自称自己什么都一流，这我相信你。不过我突然担心起来，你对别人这
么吹毛求疵，自己下结论的时候错误标准一下就降低了，你这要是以后做了CNS的
reviewer，那我可不得避着你点啊，哈哈。
->
【在 a*****x 的大作中提到】
: 阿。。。为什么你每个帖子都有我不得不纠正的错误。
: “而现实当中的离子电流是这样的：1，voltage-sensor 感应细胞膜的电荷被charge->
: 2
: ，voltage-sensor形变->”
: 你是从哪里得到这样的结论的。voltage-sensor本身带电荷，不存在被charge的问题。
: 因为它每3个氨基酸就是一个带正电的氨基酸。正因为它本身带电，所以它可以感应跨
: 膜电位的变化，然后移动位置（也不是形变），从而打开通道。
: 在说一遍波尔兹曼描述的是分布在膜内外表面的概率，而不是细胞内/外的概率。因为
: 电场只存在于膜本身的空间区域。H-H强调了除了膜上，其他地方没有，你怎么就是不
: 看呢
|
k*****1
发帖数: 454 | 19 请参看我前面的解释。
定了
suppose
rest
of
【在 w***x 的大作中提到】
: “所以从统计物理的角度上，同时又最贴近实际情况来理解 H-H 模型，就是 首先确定了
: 钠离子在细胞内部的概率为P1，细胞外的概率为P0，其中P1+P0=1 并且 P1/P0=exp（函
: 数）”
: 真心不是Na离子，我粘贴原文：
: In order to illustrate the possible meaning of this result we shall suppose
: that a charged molecule which has some special affinity for sodium may rest
: either on the inside or the outside of the membrane but is present in
: negligible concentrations elsewhere. We shall also suppose that the sodium
: conductance is proportional to the number of such molecules on the inside of
: the membrane but is independent of the number on the outside. From
|
k*****1
发帖数: 454 | 20 针对你现在说的几点
1.“H-H原文明确区分了”supposed“”charged molecule"，和运载离子电流的"
sodium"
.波尔兹曼定律描述的是前者，不是后者。而你的原贴中让人误解为后者，跟贴中更是
强调了这一点。这是不符合作者原意的。”
这点你的意见是对的。我应该先说明一下，免得后面人误会。
“2.你说H-H的设想中，带电分子（原文可没有说是载体，请不要乱翻译）要运动到膜外
是不对的。“他们明确说了是"on the inside/outside of membrane",以及"
neglectable concentrations elsewhere".同时如果带电分子如果可以脱离膜的话，他
们用波尔兹曼的公式就不对了。因为电场只存在跨膜区域中。如果他们用的真是载体这
个词，就更
不可能脱离膜了。”
你看这句：“Since both combined and uncombined carrier molecules bear a
negative charge they are attracted to the outside of the membrane in the
resting state.Depolarization allows the carrier molecules to move, so that
sodium current increases as the membrane potential is reduced. ” 我只能说，
你对中文的感觉实在是太敏锐了。请允许我虚心的请教一下，“carrier molecules”
该怎么翻译？
再回答你这句“on the inside/outside of membrane",以及"neglectable
concentrations elsewhere"。我个人的理解就是，钠离子和carrier molecules（我用
英文总行了吧！）都是分布在细胞膜附近的，或者carrier molecules在细胞膜的内部
能够做跨膜运动。从现在的角度上来讲，细胞膜内的钠离子pool就是贴在细胞膜内部的
。另外，你要是一口咬定那个带电分子就是“voltage-sensor",那么你告诉这个sensor
是怎么把钠离子运到胞外的？或者在HH的假设当中，钠离子是怎么跑到胞外去的？
3.“我说了是从现在的观点看，他们假设的东西是voltage sensor。这是任何一个现代的
科学家都会这么认为。我也很容易找文献给你。原文中说他们假设的带电分子可以结合
钠离子，是这个模型当中错误的认识，所以我说他们的描述只是接近事实，而实际上是
不对的。”
“他们假设的东西是voltage sensor。这是任何一个现代的科学家都会这么认为。”就
冲你这么一句，我就无语了 ：-） 好了，既然你这么肯定“任何一个”（你瞧这中文
用得多好），你赢了。可怜我一不小心就被你排除在“现代科学家之外了”。
4.“你不要以为学生物的就不懂波尔兹曼分布。做channel的懂得数理不见得比你少。
如果H
-H像你认为的那样是用波尔兹曼分布描述钠离子在膜内空间和膜外空间的概率，他们就
完全错了。那个分布是符合能斯特平衡的，他们也早就知道。”
你这个回答完全没有逻辑性。学生物的完全通晓各种知识（这不是讽刺），但是有几个
人能独立提出模型来呢？为了证明我这个结论错误，你给我举一个反例出来就行了。会
考试，会各种理科竞赛和会创造,尤其是有深远影响的创新完全是两码事请！中国国际
奥赛拿了多少个金牌了，那么金牌获得者里面又出了几个大科学家?
我把原文链接放在这里。我想任何一个有科学素养的人都很容易看出是谁误解了H-H的
原意：
sodium"
neglectable
【在 a*****x 的大作中提到】
: 针对你现在说的几点
: 1.H-H原文明确区分了”supposed“”charged molecule"，和运载离子电流的"sodium"
: .波尔兹曼定律描述的是前者，不是后者。而你的原贴中让人误解为后者，跟贴中更是
: 强调了这一点。这是不符合作者原意的。
: 2.你说H-H的设想中，带电分子（原文可没有说是载体，请不要乱翻译）要运动到膜外
: 是不对的。他们明确说了是"on the inside/outside of membrane",以及"neglectable
: concentrations elsewhere".同时如果带电分子如果可以脱离膜的话，他们用波尔兹
: 曼的公式就不对了。因为电场只存在跨膜区域中。如果他们用的真是载体这个词，就更
: 不可能脱离膜了。
: 3.我说了是从现在的观点看，他们假设的东西是voltage sensor。这是任何一个现代的
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s*******7
发帖数: 399 | 21 这贴子成了电生理的辩论贴了，哈哈。
其实2位的看法都不错，只是角度不一样，于是就有了争论。
比如 kdfox11 提到: 而现实当中的离子电流是这样的：1，voltage-sensor 感应细胞
膜的电荷被charge->2，voltage-sensor形变->3，离子通道形变，能够让离子通过的
pore打开->4，自由离子移动。
我猜测kdfox11想表达的意思是VSD（voltage-sending domain）的S4在gating过程中的
不同开关状态，对于同一VSD亚基，这些多种状态（比如close的C1，C2，C3，到最后的
Open的O），和S4的阳性电荷数（也就是氨基酸R，有些通道还包括K）有关。与此同时
，每个亚基经历的状态也不全同，只有当4个亚基全部处于O，即open状态，通道才会让
离子流通过。整个过程非常复杂，这部分建模的工作，很多牛牛们都有贡献，俺对
Aldrich的工作印象较深刻。
VSD是电压依赖性离子通道（VGIC）的研究热点，也是最受争论的地方，不像VGIC的其
他方向，比如aardlbx 提到的gating currents （主要工作来自Armstong和他的学生
Bezanilla），gate（Yellen的工作），selectivity（如钾通道，Armstong提出猜想模
型，MacKinnon鉴定出指纹序列）。相比较而言，Voltage sensing这个方面，虽然很多
实验室在做，但迄今为止VSD如何精确地调控Gate，仍然没有统一的定论。
最后说说HH模型。
在一个黑箱子没打开之前，没有人知道里面是啥长得啥样，现在渐渐慢慢打开了，大家
于是知道了，这个是这样那个是那样。不过，在这个黑箱子没打开当时，能把里面猜出
八九不离十的人，无疑是大师。
HH模型虽然有不少漏洞，但瑕不掩瑜，这个模型可以说是电生理领域的基石。
2位都是电生理高手，问题讨论的很好，俺一路看完此贴，收获蛮大，不过互相讥讽就
没什么意思了。 |
a*****x
发帖数: 901 | 22 其实我主要是想说H-H那段里面说波尔兹曼的不是钠离子。现在这一点上大家达成共识
，我觉得大家完全可以握手言和，也算不打不相识了。
至于是不是voltage sensor，H-H显然没有这个概念，所以即使有所描述，也是不准确
的。我只是说按现在的知识，voltage sensor是最接近于当时他们假设的这个带电分子
的。如果有人纠正说这个不是，我也无话可说。
关于现在所知的voltage sensor，就像楼上所说，相当复杂，复杂到很多数理建模的人
都望而生畏，多篇CNS都还没有描述清楚（相对来说钾离子通道的gating模型更多一些
，我对gary yallen的工作比较熟悉。不过我离开这个field有一段时间了，所以可能没
有update）。但是本质上是相对刚性的带正电的helixes在膜当中的位置移动，而非被
charge以及形变。理解成棍棍插在膜中移动虽然不准确，但是也基本上是那么回事。 |
k*****1
发帖数: 454 | 23 关于voltage-sensor的刚性移动，好奇的问一句：S4 segment上的是不是所有氨基酸分
子量和带电荷数都一样，否则如何能够在电场中“刚性”移动？
【在 a*****x 的大作中提到】
: 其实我主要是想说H-H那段里面说波尔兹曼的不是钠离子。现在这一点上大家达成共识
: ，我觉得大家完全可以握手言和，也算不打不相识了。
: 至于是不是voltage sensor，H-H显然没有这个概念，所以即使有所描述，也是不准确
: 的。我只是说按现在的知识，voltage sensor是最接近于当时他们假设的这个带电分子
: 的。如果有人纠正说这个不是，我也无话可说。
: 关于现在所知的voltage sensor，就像楼上所说，相当复杂，复杂到很多数理建模的人
: 都望而生畏，多篇CNS都还没有描述清楚（相对来说钾离子通道的gating模型更多一些
: ，我对gary yallen的工作比较熟悉。不过我离开这个field有一段时间了，所以可能没
: 有update）。但是本质上是相对刚性的带正电的helixes在膜当中的位置移动，而非被
: charge以及形变。理解成棍棍插在膜中移动虽然不准确，但是也基本上是那么回事。
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a*****x
发帖数: 901 | 24 氨基酸分子量不一样。在同一pH值下，带电也不一样（要看每个氨基酸的pi值）。在生
理条件下，Arg和Lys带正电。你可以看到S4的序列中，基本上每3个氨基酸中都有一个
是Arg或者Lys。这在我之前的帖子里其实都提到过。
如果你将来想做这一行研究的话，再次真心建议你多学些生物。这个版上也许懂电生理
的不多，但是说各种氨基酸分子量和带电荷数都一样是连刚学了本科生物的人也不会犯
的错误。。。
【在 k*****1 的大作中提到】
: 关于voltage-sensor的刚性移动，好奇的问一句：S4 segment上的是不是所有氨基酸分
: 子量和带电荷数都一样，否则如何能够在电场中“刚性”移动？
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k*****1
发帖数: 454 | 25 你说的我都懂。
所以我不就问了吗，既然这些氨基酸分子量和带电荷数都不一样，在电场作用下，每个
氨基酸移动的位置肯定各有不同，那他们怎么能保持“刚性移动”呢？哈哈
【在 a*****x 的大作中提到】
: 氨基酸分子量不一样。在同一pH值下，带电也不一样（要看每个氨基酸的pi值）。在生
: 理条件下，Arg和Lys带正电。你可以看到S4的序列中，基本上每3个氨基酸中都有一个
: 是Arg或者Lys。这在我之前的帖子里其实都提到过。
: 如果你将来想做这一行研究的话，再次真心建议你多学些生物。这个版上也许懂电生理
: 的不多，但是说各种氨基酸分子量和带电荷数都一样是连刚学了本科生物的人也不会犯
: 的错误。。。
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a*****x
发帖数: 901 | 26 顺便说一句，H-H在这段假设的模型里很多推断都是不准确的，包括6个电荷等。在这个
部分唯一意义最大，也最准确的对gating current的预测，你又偏偏没有提，所以你拿
它来做“完美”的model我也是挺不忿的。
另一方面，拿voltage sensor和他们假设的东东比，自然有很多区别，因为他们很多
modeling在这一部分很多modeling都是错误的。但是本质上你想想是不是他们假设的东
西就是现在的voltage sensor（或者说带voltage sensor的channel）。gating
current就是由voltage sensor移动产生的，他们由他们假设的这个带电荷分子推断出
钠电流前应该有一个这个假设分子移动产生的电流，而他们检测不到，因为太小了。他
们由此推断出这个假设分子的数目很小。后来发现这是对的，因为通道数目（及对应
voltage sensor数目）远小于钠离子数目。所以H-H错误的描述了voltage sensor，但
是他们假设的这个东东不是voltage sensor（或者带voltage sensor的channel本身）
，还能是什么？ |
O******e
发帖数: 4845 | 27 两位这几天辩论辛苦了。需要伪币的话打声招呼。
【在 k*****1 的大作中提到】
: 你说的我都懂。
: 所以我不就问了吗，既然这些氨基酸分子量和带电荷数都不一样，在电场作用下，每个
: 氨基酸移动的位置肯定各有不同，那他们怎么能保持“刚性移动”呢？哈哈
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a*****x
发帖数: 901 | 28 因为他们由刚性的键连着啊。本身是alpha-helix，就是刚性结构。你给DNA双螺旋通电
跑胶的时候，双螺旋就扭变了？
你去看看gating文献不就都知道了吗。
【在 k*****1 的大作中提到】
: 你说的我都懂。
: 所以我不就问了吗，既然这些氨基酸分子量和带电荷数都不一样，在电场作用下，每个
: 氨基酸移动的位置肯定各有不同，那他们怎么能保持“刚性移动”呢？哈哈
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k*****1
发帖数: 454 | 29 嘿嘿，不好意思，不好意思。
其实我一直都是在潜水的，偶尔发发言，最近也是抽疯了才想着写写HH模型。但是有位
年轻有为的同行一直在忙着指点我，恰好我困惑也多，所以就多辩论了几句哈。
【在 O******e 的大作中提到】
: 两位这几天辩论辛苦了。需要伪币的话打声招呼。
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a*****x
发帖数: 901 | 30 而且你既然知道氨基酸本来就带电，charge从何说起？
【在 k*****1 的大作中提到】
: 你说的我都懂。
: 所以我不就问了吗，既然这些氨基酸分子量和带电荷数都不一样，在电场作用下，每个
: 氨基酸移动的位置肯定各有不同，那他们怎么能保持“刚性移动”呢？哈哈
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a*****x
发帖数: 901 | 31 这个。。。好像从大大这赚了不少伪币了。到时候会回馈社会地。。。
【在 O******e 的大作中提到】
: 两位这几天辩论辛苦了。需要伪币的话打声招呼。
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a*****x
发帖数: 901 | 32 你反讽就反讽吧，反正我都笑纳。
你既然有空灌水没空看文献，我就给你找了篇：
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627300800
你要是看完还有疑惑就自己解决了。否则版大要不满意了。
【在 k*****1 的大作中提到】
: 嘿嘿，不好意思，不好意思。
: 其实我一直都是在潜水的，偶尔发发言，最近也是抽疯了才想着写写HH模型。但是有位
: 年轻有为的同行一直在忙着指点我，恰好我困惑也多，所以就多辩论了几句哈。
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O******e
发帖数: 4845 | 33 好好讨论，不吵架就行。
【在 a*****x 的大作中提到】
: 你反讽就反讽吧，反正我都笑纳。
: 你既然有空灌水没空看文献，我就给你找了篇：
: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627300800
: 你要是看完还有疑惑就自己解决了。否则版大要不满意了。
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k*****1
发帖数: 454 | 34 你这个给DNA双螺旋通电的例子举的不对。S4 是在细胞膜层里面，所以理论上如果任何
的带电氨基酸移动除了收到电场力之外，还会收到范德华力的影响--这种额外的分子作
用力可能来自脂分子，也可能来自于和S4相连的其他片段。所以在这种错综复杂的作用
力的情况，你还要保持“刚性移动”，你得需要类似于苯环结构那样的刚性平面才行，
才能保证在移动的过程当中，每个S4的氨基酸分子都能保持在一个平面上。这就是直觉
上我觉得你的结论不准确的原因。物理背景的人往往必须要依靠自己的直觉在自己不熟
系的领域内进行判断。
尽管我对结构生物学来说完全是外行，我还是随便google了一下。关于voltage-sensor
有一些最新的研究成功，证明了我的观点，就是voltage-sensor在电场当中的运动方式
远比刚性移动复杂，比如说：
（1）"Structural basis for gating charge movement in the voltage sensor of a
sodium channel", Vladimir Yarov-Yarovoy,et.al. P.N.A.S, (2012).
这篇文章里面的主要观点就是Na+通道的voltage-sensor在激活的时候是 30度的旋转，
并且伴随有形变(transformational change). 原句是:“...The S4 segment slides 6
–8Å outward through a narrow groove formed by the S1, S2, and S3
segments, rotates ～30°,....。Conformational changes of the intracellular
one-half of S4 during activation are rigidly coupled to lateral movement of
the S4–S5 linker, which could induce movement of the S5 and S6 segments
and open the intracellular gate of the pore. “ 这里的研究结果和我的直觉几乎
完全一致。
（2）“Gating charge displacement in voltage-gated ion channels involves
limited transmembrane movement” Baron Chanda,et.al. Nature,(2005)
这篇文章研究的是K+离子通道的voltage-sensor，发现该sensor在激活的时候几乎不在
细胞膜内移动（translocate）。在这篇文章提出的分子模型当中，“voltage-sensing
arginine residues move across most of the focused electric field by
re-orienting the side chains with very little translocation of the voltage-
sensor backbone”。这个不移动位置只旋转side-chain的方式，究竟是形变还是刚性
位移呢？
请问你能指点一下我这个连基本生物本科生知识都不了解的人吗？哈哈
【在 a*****x 的大作中提到】
: 因为他们由刚性的键连着啊。本身是alpha-helix，就是刚性结构。你给DNA双螺旋通电
: 跑胶的时候，双螺旋就扭变了？
: 你去看看gating文献不就都知道了吗。
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s*******7
发帖数: 399 | 35 哈哈，俺也说几句啊。
aardlbx 表达的刚性大概是指 3-10 helix，当VSD感受外界电压变化时，3-10 helix结
构是接近垂直（上下）的运动，alpha-helix则接近旋转（类似于螺旋式的上升下降）
。相对于alpha-helix螺旋，3-10 helix的上下运动显得“刚性”一些。
其实这2个结构在VSD的S4跨膜段中都有，而且可以互相转化。VSD的不同关闭开放状态
就是S4二级结构在 3-10 helix和alpha-helix的转换。3-10 helix仅形成于S4的相邻2
个正电荷氨基酸，空间上位置相对恒定。在通道激活，外界电压在促进S4的运动过程中
，每相邻的2个正电荷氨基酸完成一次3-10 helix和alpha-helix的转换，就是一次不同
的关闭状态，close的C1，C2，C3就这么来的。
kdfox11 引用的pnas是catterall的工作，他老人家是3-10 helix的死忠，这篇文章俺
碰巧看过，支持钠通道的VSD的 3-10 helix（所谓偏刚性结构）。
3-10 helix在钾通道VSD的工作，kdfox11有兴趣的话不妨参考这篇，Tracking a
complete voltage-sensor cycle with metal-ion bridges
kdfox11 数理出身，aardlbx 可能major生物，俺本人则是心血管临床，电生理本身就
是多学科的交叉，彼此互有优势，正是如此，才促进新知识的发现。
大家就问题讨论甚好，开玩笑的话还是少些为好啊，哈 |
k*****1
发帖数: 454 | 36 谢谢，你的回复解释了我理解上的一些疑点。但是我更倾向于“旋转式平移”的方式，
我来说说我的理解：
把S4 segment理解为“刚性平移”最大的疑点是无法从经典力学的角度去解释受力和平
移之间的关系：首先真正受力的是S4的测链而不是backbone。如果S4只是在一个平面上
移动，这就要求所有的带电的测链都是一个平面上，这样才能保证所有带电的残基的受
力方向也在一个平面上，从而“仅仅”只会产生平面移动。而在实际当中，考虑到S4序
列是螺旋结构，所以所有的测链应该不会是一个平面上，而是指向不同的方向，当受到
电场力的时候，每个测链的受力方向不一样，受力大小也不一样。这种受力情况会产生
两种运动形式：一种是推动残基平移；另外一种是残基本身的因为“扭矩"而产生的自
我旋转。在自由的状态下（i.e.只有电场力），应该是电场力推动着氨基酸序列“旋转
着前进”。这才符合经典力学的理想模型。
至于DNA为什么观测不到旋转，我猜测旋转一定是有，只不过可能是 1）旋转的角度比
较小所以难被观测到 2）很多实验当中DNA都是在胶面上做的，胶面附近的液体会产生
很大的垂直方向上的压力，这种压力本身就已经“压住”了DNA使得其只能在平面上移
动。
从经典力学的角度上来讲，PNAS和Nature上面的两个假设都make sense。
（未完，晚上继续）
2
【在 s*******7 的大作中提到】
: 哈哈，俺也说几句啊。
: aardlbx 表达的刚性大概是指 3-10 helix，当VSD感受外界电压变化时，3-10 helix结
: 构是接近垂直（上下）的运动，alpha-helix则接近旋转（类似于螺旋式的上升下降）
: 。相对于alpha-helix螺旋，3-10 helix的上下运动显得“刚性”一些。
: 其实这2个结构在VSD的S4跨膜段中都有，而且可以互相转化。VSD的不同关闭开放状态
: 就是S4二级结构在 3-10 helix和alpha-helix的转换。3-10 helix仅形成于S4的相邻2
: 个正电荷氨基酸，空间上位置相对恒定。在通道激活，外界电压在促进S4的运动过程中
: ，每相邻的2个正电荷氨基酸完成一次3-10 helix和alpha-helix的转换，就是一次不同
: 的关闭状态，close的C1，C2，C3就这么来的。
: kdfox11 引用的pnas是catterall的工作，他老人家是3-10 helix的死忠，这篇文章俺
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k*****1
发帖数: 454 | 37 哈哈，刚刚很无聊的google了一下，DNA在电场中还真是rotate了，而机理大致和我推
测的是一样的，就是因为电荷的分布不均匀。
【The mechanism of ion polarisation along DNA double helices】
Dietmar Porschke，Biophysical Chemistry， 1985.
感叹一句，科学家还真是无聊，这种实验也想到做了...... |
s*******7
发帖数: 399 | 38 这个问题很好，因为这是离子通道voltage-sensing争来争去迄今尚无定论的地方。
先说题外话啊，哈哈。说到电生理，其实就是研究生物体如何把电信号转化为生理反应
。而电压依赖性离子通道（VGIC）是这个领域的研究热点之一，这个热点的核心又是
VGIC通道如何通过电压敏感区域（VSD）感受电压，VSD感受电压后又如何调控通道开放
？一句话，当外面来了电压，VSD在细胞膜间怎么运动？
在钾通道VSD结构没解析出来，有几种模型被提出来。
代表性的有2种：一种就是细胞膜相对静止，VSD的S4直上直下，即helical screw。另
一种VSD的S4相对静止，细胞膜直上直下，叫moving orifice。
这时期代表人物很多，我只记得Isacoff和Horn。Isacoff要提一下，一方面他是Lily
Jan的学生，另一方面他同时也是最早研制出TIRF的前沿人物之一。犹太人，很聪明。
如今研究VSD这一块实验室虽然很多，但基本上就出自几个大家族，诸如Miller C,
Lily，Catterall， Armstrong等。Mackinnon虽然名气大，但他和Yellen都出自Miller
C实验室，所以被代表了； kdfox11你引用的那篇nature，是院士Bezanilla的工作 ，
因为他是Armstrong的学生，所以也被代表了，哈；而kdfox11引用的pnas，因为是
Catterall，这人无论是资历还是年龄，都属于宗师级别，不能被代表，否则加在一起
就三个代表了，哈哈。
扯远了，说回这一期的模型，不管是S4直上直下的helical screw还是细胞膜直上直下
的moving orifice，他们都认为S4的阳性氨基酸没有旋转，而是相对的直上直下，也就
是所谓“刚性”运动。之所以这么认为，因为此时VSD结构没解析出来，大家都以为S4
垂直于细胞膜（从细胞外俯视看），这个时间是上个世纪末。
当Mackinnon把VSD结构解析出来（KvAP通道，youxin jiang的工作，2003年），与此同
时，新的模型又纷纷被各路人马提了出来.
第一个当属Bezanilla的Transporter Model了，这个模型实际上是前面moving orifice
的改进版，认为包围S4的一小块内部质膜相对于S4的上下运动，但也承认VSD的S4自己
也有位移，不过非常小，同时承认S4不是直上直下垂直于细胞膜的位置，而是有倾斜度
。这种承认S4倾斜加上承认S4自己的小位移，结果导致S4的小量位移是“旋转”，而不
是直上直下的“刚性”运动。这个观点的Bezanilla代表作很多了，包括kdfox11提到的
那篇nature。
第二个是Helical Screw Model，代表人物是Catterall。是前面helical screw的增加
版，因为VSD的晶体结构，S4S是倾斜于细胞膜，所以跟Transporter Model一样，
Helical Screw Model 也承认S4的“旋转”，不过相比较于Transporter Model，这种
Helical Screw Model “旋转”的位移更大，这个模型相对其他模型，应该说最主流，
因为Goldstein，Isacoff，Horn都顶Catterall的帖子。
第三个是大名鼎鼎的mackinnon的“paddle model”，也就是船桨模型，他们认为S4包
括S3一部分的运动像划船的船桨一样，刚性加旋转，（大家发挥一下想象力：假设细胞
膜是湖水，从侧面看，S4是船桨，电压一来，S4就划一下，电压一走，S4就划回来。湖
水荡漾，小船悠悠，哈哈）。不过mackinnon这个模型一出来，质疑很大，因为船桨划
出的距离远远大于其他实验技术公认的结果（MTS，FRET等），可能的解释是因为船桨
模型基于的晶体结构不是在自然状态下，也许扭曲了通道VSD的真实结构。
不管怎么说，因为VSD的晶体结构显示S4的倾斜，所以所有模型都承认“旋转”运动是
主流，这很好，因为大家达成了共识，不argue。但问题又来了：这解释不了通道在激
活过程中的多种关闭状态。
所谓多种关闭状态，麻烦大家再插上想象的翅膀啊，哈哈。想像一下通道在静息状态下
到开放状态，这个过程非常非常快，瞬间完成。但放慢镜头：过程虽然快并不连贯，中
间总会停那么几下，当然，停的时间也非常非常短了，始发站close的C1，然后C2，接
着C3，。。。最后终点站O（open）。
于是3-10 helix被提出了，当然，这里面还有个跑龙套的绿叶氨基酸：几乎所有VGIC的
S2上都保守的苯丙氨酸F（Xiao tao的工作，又是mackinnon实验室的中国人啊，2010年
）。
这个地方用图片很好解释，打字的话有点罗嗦。下面仅3-10 helix举个例子，并不是指
某特定通道。
假设在S4的氨基酸有5个阳性氨基酸，R1,R2,R3,R4,R5，在静息状态下，S2的苯丙氨酸F
位于R2和R3之间，此时，面对苯丙氨酸F的S4上R2到R3这一段是3-10 helix，刚性结构
，而其他R1和R2之间，R3和R4之间，R4和R5之间都是alpha-helix。此时C1状态，静息
状态，通道在睡觉，谢绝骚扰。
电压来了，R们开始集体位移，到某时刻，S2的F位置变成面对S4的R3到R4之间，R3到R4
这一段于是就有原来的alpha-helix变成3-10 helix，而原来在这个位置的R2和R3则回
复到alpha-helix，其他R们不变。此时C2状态，因为通道还没拉开。
因为电压依然存在，以此类推，R们继续集体位移，某时刻，S2的F位置变成了R4到R5之
间，R4到R5这一段是就有原来的alpha-helix变成3-10 helix，其他同上，而与此同时
，通道就被打开了，变成O（open）状态。
可以看出S2的F总是控制着S4特定一部分alpha-helix和3-10 helix变换，也是这个苯丙
氨酸是gating charger transfer center的由来。
不过只要是模型，就没有完美，问题还会出现，争论仍在继续，模型也会不断完善。
S4序
【在 k*****1 的大作中提到】
: 哈哈，刚刚很无聊的google了一下，DNA在电场中还真是rotate了，而机理大致和我推
: 测的是一样的，就是因为电荷的分布不均匀。
: 【The mechanism of ion polarisation along DNA double helices】
: Dietmar Porschke，Biophysical Chemistry， 1985.
: 感叹一句，科学家还真是无聊，这种实验也想到做了......
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a*****x
发帖数: 901 | 39 旋转和变形不是一回事。我说过刚性，没有说它一定要直上直下，完全可以各种运动。
船桨模型我知道，基本上全是钾离子通道的工作，而桨的每个部分基本是刚性的，由几
段非刚性的连接成而已。真正sensor基本还是刚性的。
此外，说voltage sensor先被charge是无根据的。 |
k*****1
发帖数: 454 | 40 好文，多谢。有时间细读一下你提到的那些文章。
有时候我想，如果有哪个学校能开这么一门关于离子通道的课，从数学模型（HH膜型到
更一般化的Markov模型），结构生物学，和电生理。开这一门课应该2个星期的课时就
够了。这该是多美妙的事情！
【在 s*******7 的大作中提到】
: 这个问题很好，因为这是离子通道voltage-sensing争来争去迄今尚无定论的地方。
: 先说题外话啊，哈哈。说到电生理，其实就是研究生物体如何把电信号转化为生理反应
: 。而电压依赖性离子通道（VGIC）是这个领域的研究热点之一，这个热点的核心又是
: VGIC通道如何通过电压敏感区域（VSD）感受电压，VSD感受电压后又如何调控通道开放
: ？一句话，当外面来了电压，VSD在细胞膜间怎么运动？
: 在钾通道VSD结构没解析出来，有几种模型被提出来。
: 代表性的有2种：一种就是细胞膜相对静止，VSD的S4直上直下，即helical screw。另
: 一种VSD的S4相对静止，细胞膜直上直下，叫moving orifice。
: 这时期代表人物很多，我只记得Isacoff和Horn。Isacoff要提一下，一方面他是Lily
: Jan的学生，另一方面他同时也是最早研制出TIRF的前沿人物之一。犹太人，很聪明。
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k*****1
发帖数: 454 | 41 （1）如果你有时间，介绍一下船桨模型如何？我相信感兴趣的应该不止我一个
（2）我个人直觉就是所谓刚性是相对的。backbone可能更稳固一点，但是测链的位置
你就真不好说了。侧链和backbone之间应该都是单键连接，而单键连接是可以在360度
方向上自由旋转的。这种backbone不动和侧链旋转不也是现在的假说之一么？
另外，即使提到你所说的“中间刚性两头弹性”的模型，如果两头旋转或是拉伸，你觉
得中间的刚性部位不会变形么？
（3）说到voltage sensor charge的问题，我原来的理解是电荷数会随着电场强度变化
而改变。为什么电荷数不能随着电场强度的变化而变化？你的理解是什么？
【在 a*****x 的大作中提到】
: 旋转和变形不是一回事。我说过刚性，没有说它一定要直上直下，完全可以各种运动。
: 船桨模型我知道，基本上全是钾离子通道的工作，而桨的每个部分基本是刚性的，由几
: 段非刚性的连接成而已。真正sensor基本还是刚性的。
: 此外，说voltage sensor先被charge是无根据的。
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a*****x
发帖数: 901 | 42 先简单的说下2和3。
2。我一直是说基本刚性，这至少是传统的对voltage sensor的理解。当然微观到一定
程度总归是有微小结构改变的。但是一般说“变形”，那就至少要有2级或3级结构的明
显改变了，这不是完全不可能，但是是需要很多证据才能让这个大家信服的。
3。voltage sensor带的电荷，或者说是氨基酸带的电荷，由pH值和氨基酸的等电点（
pI，每个氨基酸的pI是固定值)值决定，和跨膜电压无关。所以不存在charge voltage
sensor的问题。
最后关于paddle model，首先我想强调的是大多数人还是不信paddle model的，所以
voltage sensor相对刚性还是主流意见。我单独回个贴简单说一下
【在 k*****1 的大作中提到】
: （1）如果你有时间，介绍一下船桨模型如何？我相信感兴趣的应该不止我一个
: （2）我个人直觉就是所谓刚性是相对的。backbone可能更稳固一点，但是测链的位置
: 你就真不好说了。侧链和backbone之间应该都是单键连接，而单键连接是可以在360度
: 方向上自由旋转的。这种backbone不动和侧链旋转不也是现在的假说之一么？
: 另外，即使提到你所说的“中间刚性两头弹性”的模型，如果两头旋转或是拉伸，你觉
: 得中间的刚性部位不会变形么？
: （3）说到voltage sensor charge的问题，我原来的理解是电荷数会随着电场强度变化
: 而改变。为什么电荷数不能随着电场强度的变化而变化？你的理解是什么？
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a*****x
发帖数: 901 | 43 附件是一个简单的conventional model和paddle model的示意图。
conventional model基本上就是一根voltage sensor棍棍移动，也就是我之前说的描述
voltage sensor的大致正确的模型。
paddle model认为移动的不止S4，而且S4的移动包括了旋转，和两端带电helix之间位
置的变化。看图很容易明白。
paddle model我印象中由MacKinnon最早根据一些很间接的证据对钾离子通道提出，后
来有不少点突变的证据。但是就我的印象，没有smoking gun。也许后来有了，希望有
人介绍一下。
voltage
【在 a*****x 的大作中提到】
: 先简单的说下2和3。
: 2。我一直是说基本刚性，这至少是传统的对voltage sensor的理解。当然微观到一定
: 程度总归是有微小结构改变的。但是一般说“变形”，那就至少要有2级或3级结构的明
: 显改变了，这不是完全不可能，但是是需要很多证据才能让这个大家信服的。
: 3。voltage sensor带的电荷，或者说是氨基酸带的电荷，由pH值和氨基酸的等电点（
: pI，每个氨基酸的pI是固定值)值决定，和跨膜电压无关。所以不存在charge voltage
: sensor的问题。
: 最后关于paddle model，首先我想强调的是大多数人还是不信paddle model的，所以
: voltage sensor相对刚性还是主流意见。我单独回个贴简单说一下
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a*****x
发帖数: 901 | 44 最后提一下，即使说paddle model,也很少有人说“变形”，一般说的都是几部分的移
动。可以说voltage sensor主要起作用的机制是移动。移动产生了通道结构的改变，打
开通道。voltage sensor自己有没有结构改变，传统观点是认为没有。实际上也许有，
但不是通过“变形”而sense voltage，而是通过移动（包括旋转和平移等）
【在 a*****x 的大作中提到】
: 附件是一个简单的conventional model和paddle model的示意图。
: conventional model基本上就是一根voltage sensor棍棍移动，也就是我之前说的描述
: voltage sensor的大致正确的模型。
: paddle model认为移动的不止S4，而且S4的移动包括了旋转，和两端带电helix之间位
: 置的变化。看图很容易明白。
: paddle model我印象中由MacKinnon最早根据一些很间接的证据对钾离子通道提出，后
: 来有不少点突变的证据。但是就我的印象，没有smoking gun。也许后来有了，希望有
: 人介绍一下。
:
: voltage
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