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发帖数: 901 | 1 来这个版的初衷是学习（还有一个原因是最近比较闲）。
生物对我来说不是太简单，而是太难了。诚然生物实验操作起来也许门槛很低，但
这个学科本身对我等资质平庸之辈来说浩如烟海。也许扫马路的也会观察动物，然而又
有谁能成为达尔文；也许谁都会做分子遗传，癌细胞的各种assay，但又有几个Robert
Weinberg。比较让人欣慰的是，爱因斯坦，牛顿这种天才靠得主要是天生的智力，遥不
可及，而达尔文等很多生物天才靠得是积累。 实验（观察）的积累，思想的积累，学
术争论的积累，等等。这些积累可以靠个人多做多读多想，但对我这种没什么毅力的一
般人来说，我更喜欢听别人说，交流。
这个版有很多大牛，比如peoplem，sunnyday, FAQ，还有各位版主大人等等。我
来这个版，希望能看到做科研的牛牛们平时读文献的心得体会，做到新结果的解读和思
想。也许离我的邻域很远，但也许就补充了我的信息，促发了我的灵感，或者甚至还找
到合作者。作为一个学科学术版，有一个定期学术/文献交流的平台，应该不过分吧。
我希望大牛们能站出来讲一讲科研的思想，读到新文献的心得。也许没有什么人在意，
但我绝对会认真学习。
作为起头，我帖一点我学生时代读文献的心得。现在看来幼稚加错漏颇多，但就
算抛石引玉了。而且如果被指出错漏也是种进步。希望大牛们能够接手抛玉。我之后还
会写一写现在所做工作相关的文献心得。版上有少数人也许认识我，很感谢你们不公开
我的任何私人信息。 | a*****x
发帖数: 901 | 2 引子
各位看官,由小的给大家讲个故事吧.
我要讲的是一个三年前浮出水面的发现, 其间涉及长达30多年的研究工作, 数十篇对的
或者错误的文献, 案情扑朔迷离, 引人深思, 至今仍没有完全明了. 小的口才不好, 说
不清楚之处还请大家多包涵. 有钱的捧个钱场, 没钱的捧个人场…因为我相信这里做离
子通道的人很少, 所以我从最最基本的地方开始讲, 不耐烦者可以直接跳过无视…
因为我本人学生物的时候就最讨厌背东西, 所以我想呈现给大家的只是科学家在科研过
程中闪耀的思想的火花, 而非结论性的发现本身. 所以引用文献时间跨度很大, 希望大
家谅解.
既然是故事, 我们就从头说起…
亿万年以前, 地球上一片汪洋, 生命诞生其中. 为什么生命要诞生在海洋里呢? 没错,
因为海洋里有很多水, 而生命离不开水. 而很多人忽视的是, 海水里除了水, 还有很多
盐, 也就是溶液状态下的离子. 没有了离子, 同样不可能有生命. 不信你往MQ water里
面加一大坨蛋白质和DNA, 看看能不能变出小蝌蚪…所以, 生命也离不开离子. 为什么
离子如此重要呢? 因为离子提供了一种生物层面上最重要的作用力, 电磁作用.
学过物理的人都知道, 宇宙间一共有四种基本相互作用力 (不考虑统一场论, 大家是学
生物的): 强相互作用, 弱相互作用, 电磁作用, 万有引力. 可是有生物学家研究万有
引力吗? 很少. 有生物学家研究强相互作用吗? 很少. 有生物学家研究弱相互作用吗?
很少. 有生物学家研究电吗? 多如牛毛. 不要以为只有电生理学家跟电和离子打交道.
决定蛋白质结构, DNA结构最重要的是什么? 极性? 氢键? 那其实都是电相互作用. 生
物实验中, 做PCR要加Mg2+; 做IP要控制盐浓度; 结晶蛋白质最主要要控制离子条件;
每个人都要用离子溶液跑电泳. 可以说电和离子在生物学中无所不在. 不过个人认为生
物学离不开电和离子的原因是, 四种基本相互作用中, 只有电作用是分阴性和阳性的…
所以生命不仅在于运动, 还在于阴阳调和…
离子有一个特点, 就是它不能自由的穿过细胞膜. 这样有两个好处. 一方面细胞由此可
以精密调控自己的离子浓度, 从而控制细胞内的各种生化反应, 另一方面细胞可以由此
控制细胞膜的电压, 从而维持膜蛋白的方向和传导电信号给其他细胞.. 为什么离子不
能自由的穿过细胞膜呢? 因为细胞膜是由一种很神奇的东西, 脂类, lipid构成的.
Lipid一方面是那样的强悍, 以至于生物大分子, 小分子有机物, 离子, 甚至是大部分
的水 (Peter Agre) 都无法自由通过. 而另一方面它是如此柔软, 以至于上面可以镶嵌
无数的蛋白, 运送各种物质. 就离子来说, 因为离子在溶液中都被水分子包裹, 所以会
被lipid排斥, 从而无法穿过细胞膜.
那么硬闯不行, 离子要过细胞膜就只有走后门了. 主要的后门有两个, 是两种蛋白, 分
别称为离子通道 (ion channels) 和离子载体 (carriers). Carrier一般被叫做
transporters. 但其实transporter这个名字毫无信息量, 因为不管通道还是carrier都
可以 “transport” 离子. 所以很多真正研究离子载体的人都把它称为carrier. Ion
channels and Carriers 也被认为是完全不同的东西. 所以研究ion channel的科学家
和研究carriers的科学家分属两个学术圈. 两个圈子相敬如宾, 却很少交流, 研究的也
都是不同的蛋白, 就像是两个世界的人. 然而ion channels 和 carriers 之间的本质
区别究竟是什么? 这个问题就像问爱情是什么一样, 谁都知道, 却谁也说不明白…直到
有一天, 我们的Wilbrandt同学用他的智慧给出了答案…
Reference for next time:
Rosenberg T, Wilbrandt W, Uphill transport induced by counterflow. J Gen
Physiol., 1957. 41(2): p. 289-96
Rosenberg T, Wilbrandt W, Carrier transport uphill. I. General. J Theor Biol
., 1963. 5(2): p. 288-305 | a*****x
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区别
不知道大家有没有看上次贴的Wilbrandt的两篇papers, 如果没有看也好, 就看一下标
题吧: Uphill transport induced by counterflow
Carrier transport uphill
除了transport这个没有多少意义的词以外, 两个标题都有的词就是uphill. Upill指的
是逆着势能的梯度, 就像推石头上山的感觉(up hill). 这个词很重要, 因为一般物体
自由运动都是downhill的. 而Carrier的神奇就在于有能力（当然不一定实施）
transport ions (or other cargos) UPHILL, 这也是它和channel的功能上的区别.
那么怎样才能Upill呢？ 那就要付出代价. 对carrier来说，这个代价主要有两种: a.
另一种物质势能的降低（你可以想象瀑布的水降通过传动装置推石头上山）; b. ATP (
就好比你烧石油去推石头上山). 为什么用推石头上山做比喻?…因为西西弗的故事告诉
我们, 人生就是推石头上山…
可是光付出代价是不够的, 你还要方法对头才行. 好比你追一个mm, 也许你付出了很多
代价, 但是如果你的方法不对, 还是没有办法抱得美人归的…
所以如果你用channel的方法想要uphill是行不通的. Channel用的什么方法通过离子?
简单的说就是细胞上打一个洞, 所以叫channel嘛. 用这种方法, 通过简单的扩散定律,
我们知道离子的净移动一定是downhill的. 为什么呢? 这个用图或算式来解释很简单.
不过这个论坛以文字为主, 那我就试着说给大家听吧.
比如说我们的复旦校园是一个细胞, 而所有的人都是离子, 在随机的运动. 校内的人口
密度比较高, 不妨设为10mM (不要问我怎么算出来的...), 校外人口密度比较小, 设为
4mM. 而channel就相当于打开了一扇校门. 由于人是随机运动的, 那么一定时间内到达
校门的校内人口为10个, 那么按比例相同时间内到达校门的校外人口就是4个. 所以一
共14个人, 然后因为随机运动, 向两个方向各有7个人. 所以净移动是向校外移动了7-4
=3个人, 是从10mM向4mM方向移动, 永远是downhill...
于是Wilbrandt就在思考, 怎样才能Uphill呢? 一个办法就是在门口设个警卫, 不许人
出去...但这一点显然不适合离子, 因为没有那么听话的离子...所以Wilbrandt想到,
要控制离子不许出去, 就只有关门...可是门一关, 变成进不去也出不来, 连transport
也没有了, 还谈什么uphill, downhill....
Wilbrandt于是想到, 可以有两层门(我为了简化才这样说, 并非原文的说法). 学校外
围有一个门, 内层还有一个. 要通过两扇门才能进出学校. 他设想的机制是这样. 比如
某一时刻外围的门开了, 而内层的门是关着的. 于是只有校外那4mM的人可以通过外围
的门进来. 进来1个人以后, 外围的门就自动关上, 同时内层的门打开(by
conformational change). 这样进来的人不就不可能回去, 只有乖乖的进来了吗? 这样
两扇门轮流开关, 但是绝不同时开关, 不就可以控制Uphill的移动了吗? 于是他按照这
个想法, 把原来简单的扩散方程分成3部: 外围的门进出, 门开关的转换(
conformational change), 内层门的进出.
这样解出来方程的结果是什么呢? 结果是....还是只能downhill移动...为什么? 因为
刚才只考虑了从外面进来的情况. 你内层门一开, 校内人也会出去. 而校内的人口密度
高, 所以内层门开了以后有人要出去的几率更大, 结果净移动还是downhill....
不过其实这个方法已经基本正确了, 只是要uphill光靠方法还不够, 你还必须付出代价
...
前面讲过了, 代价有两种: 另一种离子downhill的移动, 或者ATP.
Wilbrandt研究的是第一种 (要研究ATP如何结合carrier protein 并改变其结构对于他
那个年代的人太强人所难了一些). 我继续举学校为例子, 我们把随机移动的人分成两
种, 男生和女生, 分别代表两种离子. 为了更符合实际, 我举清华为例子...
假设校内, 男生浓度为90mM, 女生为10mM; 而校外男女生各5mM (好恐怖的学校....).
一开始外门开, 内门关. 外面进来一个人以后变成外关内开. 由于外面的男女生浓度一
样(同时我们假设单个男女生进入校门的几率也一样), 所以进来的那个人是女生的几率
是50%. 平均一次进来0.5个女生. 然后进来的这个人出去, 空位被里面的人替代. 根据
校内的男女比例, 是女生的几率只有10%. 也就是平均有0.1个女生出去. 这样女生的净
移动就是0.5-0.1=0.4, 从校内向校外, UPHILL! (觉得以上计算太恐怖者, 请将每个数
字乘以10......)
当然上面的推理其实还是错误的....因为上面假设只有人从外面进入的时候, 校门才会
由内关外开变成外开内关. 而实际的情况下, 载体的结构变化(开关门)和离子进入的关
系不可能是绝对的, 而是像化学反应一样存在一个平衡. 也就是载体总是还有空载的情
况. 而空载的几率由运载离子的浓度和一个常数k决定(熟悉化学的人应该知道, k其实
就是一级反应的化学平衡常数). 为了简化, 我们这里假设男女生的k是一样的(其实也
就是单个男女生进入校门的几率一样).
所以从外面进来一个女生的几率是: 5mM/(5mM + 5mM + k) = 5/(10+k). 而里面出来一
个女生的几率是 10mM/(10mM + 90mM + k) = 10/(100+k). 在k不是很大的时候, 5/(10
+k) > 10/(100+k). 这个时候女生净移动的方向就是从5mM向10mM, UPHILL!
Wilbrandt用glucose transporter 证明了他的模型, 用的就是一种糖的梯度(好像是
mannose吧, 我不喜欢背东西...) transported glucose uphill. 之所以没有用离子载
体, 也是为了简化...这样不需要考虑膜电位的影响.
这样的原理被证明同样适用于离子载体以及ATP供能的载体 (参见David Gadsby关于Na/
K ATPase 的研究工作). 这样的双门模型虽然不严密, 但是无疑在意义重大的, 而且在
拓扑学上是正确的. 真正的载体运输可能不是通过双门, 但是一定是通过一样效果的蛋
白质结构改变. 简而言之, carrier像电梯一样通过结构不停的变化(开关门)送东西,
而channel则像滑梯一样让货物自然运动 (让我想起了在我住的14楼往trash chute 扔
垃圾的场景).
Carrier和channel的最后一个主要区别现在就很容易理解了: Carrier运送离子的速度
比channel平均要慢一万倍左右. 为什么呢? 因为carrier每运一批离子就要经过一系列
结构改变, 当然不如让离子自由通过孔道来的快. 就现在的知识来说, 最慢的channel
每个蛋白分子每秒大约可以通过一百万个离子, 而最快的carrier大约是每秒一万个离
子.
所以, carriers 和 channels本质上是很不同的. 研究两者的科学家分成两个圈子也就
是很自然的事情了. 然后这一切在2004年的时候突然有了很大的改变, 而我们的主角
Christopher Miller同学和 ClC-ec1 “channel“ 终于也要登场了... | a*****x
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人物
1． Wilbrandt的核心观点在于Carrier通过拓扑结构的改变, 使得其中的离子只能
向一个方向运动. 这一点虽然以前也有很多人提到过, 但是Wilbrandt应该是第一个做
出另人信服的实验的人. 这个模型后来被简化为我描述的双门模型, 其本质是一样的.
2． 第三章轻松一下, 介绍几个主角, 没有reference....
先来介绍我们的第一位主角, Christopher Miller. 这是一个人的名字. 这位仁兄在
ion channel学界是一位绝对的“大牌“. 当他出现在任何一个neuroscience meeting
或者biophycis meeting的时候, 几乎都是所谓的keynote speaker. 他的成就太多, 无
法一一列举. 比如, 他是第一批记录到单通道电流的人之一. 什么是单通道电流呢? 因
为这个以后要用到, 所以我在这里讲一下.
所谓单通道电流, 就是指通过单个ion channel蛋白质分子的电流. 记录方法是取一块
很小很小的细胞膜, 这块膜上只有一个或者少数几个ion channel的分子. 然后把这块
膜接入电路记录电流, 就可以看到通过单个通道的电流. 单通道电流记录是迄今为止灵
敏度最高的生物实验, 它只需要一个蛋白质分子, 而且可以在活体的情况下记录这个蛋
白质分子的微小结构变化 (通道的开闭, 往往是几个氨基酸侧链nM级的位置变化). 想
想做western需要多少个蛋白质分子, 做PCR需要多少DNA分子, 更不用说其他更粗糙的
实验. 单通道记录为生物学技术精密之颠峰, 当之无愧.
好了, 我们的Chris Miller同学就是第一批记录到单通道电流的牛人们之一, 所以也是
ion channel学界当之无愧的“big guy“. 说他是“big guy“还有一个原因, 就是他
长的真的很big...鄙人认为自己体型已经算是big一族了, 但目测觉得Chris Miller的
体型大概比我还要bigger 50%...不过big归big, 他还是很平易近人的. 我只是请教过
他一些小问题, 结果他过了一年开会的时候竟然还记得我的名字, 让我真是感激涕零，
受宠若惊...
Chris Miller虽然已经很著名了, 但是比起和他相关的两位大牛还是要略输一筹. 因为
以后还会提到他们, 所以这里也一并介绍一下.
一个是他的postdoc之一, Roderick MacKinnon. Nobel Prize learaute. 四十多岁得
Nobel奖, 现在还在Nature, Science, Cell上regularly灌水的牛人全世界也没几个了.
...
另一位是他的恩师, Clay Amstrong. 这位算是ion channel界还健在的少数几个元老之
一了. 鄙人还有幸经常见到这个精神矍铄的老头子. 这位大
牛的神迹也是不一而足了. 他70大寿的时候, 无数ion channelists来对他进行顶礼膜
拜, 当然也包括他的徒孙Roderick MacKinnon. Roderick在他的演讲中提到了这样一件
事. 1998年的元旦, Roderick终于用晶体衍射看到了钾离子通道的蛋白结构, 这项发现
也让他在5年后夺得了Nobel Prize. 当时他看到这个结构以后, 突然发现手边有一篇
Clay Amstrong 50年前用手画的一个钾离子通道的结构. 那个结构是Clay根据那时自己
的一些实验结果推断出来的. 惊人的是, 那个手画的结构包含了最终结晶出来结构的所
有主要部件. 更加惊人的是, 那个手画的结构用了一对五节的弹簧表示通道的
selective filter (决定通道选择性的domain). 而最终结晶出来的结构中, selective
filter也正好由一对五个氨基酸的侧链组成...Rodrick说, 如果前面的吻合说明Clay
是一个伟大的科学家, 那么后面这条吻合说明Clay是一个伟大的神...
好了, 罗嗦的介绍了这么多人, 该介绍我们的另一位主角, ClC-ec1了. ClC-ec1是一个
E.Coli蛋白的名字. 本来它只是一位“小卡“, 谁叫它只是一个E.Coli的蛋白呢. E.
Coli在大多数生物学家眼里, 不过是用来表达其他蛋白的工厂吧. 又有多少人会对E.
Coli本身的蛋白感兴趣呢...所以虽然ClC-ec1被发现了很久, 却一直默默无闻的做着偶
尔在JBC上露露脸的“小卡”....直到2002年的一天, Roderick MacKinnon同学的一篇
paper不仅让它上了Nature, 也改变了它的命运...
Reference1: about ClC:
Chen TY, Structure and function of clc channels. Annu Rev Physiol., 2005. 67
Reference2: The paper changed the fate of ClC-ec1:
Dutzler R, Campbell EB, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R, X-ray structure of
a ClC chloride channel at 3.0 A reveals the molecular basis of anion
selectivity. Nature, 2002. 415(6869): p. 287-94 | a*****x
发帖数: 901 | 5 Data Not Shown
ClC-ec1最终能成为“大牌“, 固然归功于Roderick的那篇paper, 却主要也是沾了它的
mammalian亲戚的光. ClC指的是一个氯离子通道家族(Chloride Channels). 在
Mammalian中一共发现了9个ClC蛋白, 几乎个个都有很重要的作用 (见上次的ClC
review.pdf, 我就不一一累述了). 顺便提一下一个有趣的知识, 电鳐 (Torpedo fish)
也有一个ClC蛋白, 叫做ClC-0. 电鳐之所以能够放电, 就是靠它.
很多mammalian ClC和ClC-0的单通道电流都被记录到了, 可是这个电流和ClC的结构有
什么关系却一直不清楚. ClC究竟为什么可以选择性的通过氯离子, 而不会通过钾钠之
类的阳离子, ClC的开放与关闭是如何调控的这些问题一直困扰着很多ion channelists
.
2002年Roderick’s group结晶出了ClC-ec1的结构. 如前所述, ClC-ec1就是ClC在E.
Coli里面的亲戚. Roderick看着这个结构, 并且运用他丰富的想象力, 成功解决了很多
关于ClC功能和结构关系的问题, 并一一得到证实. 其中一个著名的例子就是上个世纪
90年代的孔道数目之争, 也就是ClC究竟有几个孔道 (how many pores? 有些channel有
好几个pores, 可以独立的通过离子). 一派认为只有一个孔道, 并做了大量实验证明;
另一派认为ClC有两个相同的孔可以通过离子, 也有很多实验依据. 两派打了好几年.
而roderick做出的蛋白结构最终证明, 双孔理论应该是正确的 (如果有时间, 我可以在
下一个专题讨论这个孔道数目之争). 此外, 这个结构还成功预测了ClC的selectivity
filters (控制选择性的motifs) 和gates (控制通道是否通过电流或者通过电流速度的
motifs).
正是由于ClC-ec1的结构成功预测和解决了mammalian ClC的性质, ClC-ec1一下变成了
大家注目的“大牌“. 然而奇怪的是, 虽然从mammalian ClC (和它们的突变体) 记录
到的单通道电流都可以很好的用ClC-ec1的结构去解释和预测, 但是ClC-ec1本身的单通
道电流却从来没有被记录到过...
一般人碰到这种情况肯定觉得大概是自己实验条件不好, 技术不精, 于是paper上多加
一句话:“*** not observed, probably due to...(data not shown)“. 然而我们的
Chris Miller同学出场了, 他不是一般人...正像他在一个lecture里所说的, 几乎每篇
paper都有“data not shown“, 而他所感兴趣的, 就是这些not shown的data, 因为这
些data后面往往隐藏着更加exciting的秘密. 在下一篇帖子里面我们将看到, Chris
Miller怎样将“data not shown“ 变成了一个里程碑式的发现....
Accardi A, Kolmakova-Partensky L, Williams C, Miller C, Ionic currents
mediated by a prokaryotic homologue of CLC Cl- channels. J Gen Physiol, 2004
. 123(2): p. 109-19. | a*****x
发帖数: 901 | 6 三分之一
Chris Miller 认为, 记录不到ClC-ec1单通道电流的原因可能有两个, 一个是电流被其
他杂质蛋白通过的电流遮盖住了. 另一个原因可能是电流实在太小或者出现时间太短了
, 以至于仪器灵敏度不够, 记录不到. (还有一个提到的可能性是所用的ClC-ec1蛋白大
多失活了, 不过很早就被实验排除了, 因为这些蛋白可以通过同位素标记过的氯离子,
这里就不详述了)
先来解决杂质蛋白的问题. Chris Miller记录的是通过纯化过的蛋白的电流. 想想看
ClC-ec1已经可以纯化到的结晶的程度了, 难道还会有杂质吗? 的确, 纯化过的ClC-ec1
已经很纯了, 99.9%量级, 电泳绝对是一条带...可惜, 用来记录单通道电流还是不够纯
. 可见单通道电流记录无愧是生物技术精密之颠峰. Chris Miller发现, E. Coli中的
porin孔蛋白有少量污染到了纯化的ClC-ec1. 而porin可以通过巨大的电流, 影响ClC-
ec1的记录. 所以Chris Miller首先做的, 就是通过纯化去处杂质porin.
花了很多money和time去除了porin以后(主要是用亲和柱, 召唤纯化达人详细解释),
Chris Miller实验室一伙人满怀着憧憬重新去记录电流...然而现实是残酷的, 他们仍
然看不到黎明的曙光, 还是记录不到单通道电流...
那么可能的原因只剩下电流太小或者出现时间太短了...解决的方法也很简单. 单通道
电流记录不到, 就记录成千上万个通道加在一起的电流 (macroscopic currents)...然
后, 他们成功了.... (文中所说, 他们是为了记录macroscopic currents才去做纯化去
处porins. 不过据Chris Miller本人的演讲, 他们开始纯化去除porin, 还是奢望着能
够记录到单通道电流的)
因为ClC-ec1是ClC, chloride channel一族, 所以他们首先看的, 是Cl离子电流. 他们
成功记录到了ClC-ec1的电流, 然后开始确定通过的电流是不是Cl离子. 最直接的方法
就是用Nernst方程.
希望大家还记得Nernst方程...如果不记得了......也没有关系, 不过我会为Nernst同
学感到悲哀...
Anyway, 我们知道Cl离子的移动是由所谓的电化学梯度形成的. 也就是两边Cl的浓度和
两边的电压差(也就是跨膜电压). 在浓度和电压满足Nernst方程的时候, Cl的净移动就
达到平衡, 从而Cl的电流也就是0了, 这个时候的电压也就是所谓的Nernst电压...
而Chris实验室发现, 记录到的ClC-ec1的电流并不符合Nernst方程. 当浓度和电压满足
Nernst方程的时候, 记录到的电流不是0, 而电流为0的时候, 浓度和电压不满足Nernst
方程. 同时他们发现, 电流为0时记录到的电压(所谓反转电位)恰好是Nernst电压的2/3
...那么这差掉的1/3究竟从何而来呢?
他们在思考这个神秘的1/3的同时, 突然想到了那个刚刚解决的困扰他们20年的难题:
单通道电流太小而无法记录. 为什么单通道电流会太小呢? 它和这个1/3的区别有什么
联系呢?一个大胆而又水到渠成的想法就要诞生了......
有个地方要解释一下, 为什么单通道电流太小或者太快会记录不到, 而可以通过记录成
千上万个通道加在一起的电流克服.
记录电流的原理是这样的(1991年得Nobel prize的技术): 将记录对象接入电路, 可以
是细胞(为了记录全细胞电流), 也可以是镶嵌了几个通道的脂质双分子膜(为了记录单
通道, 可以是人工的膜或者细胞膜的一小部分). 所接入的电路同时包含一个补偿电路.
记录对象接入电路以后, 设定一个要钳制(clamp)的电压, 当有电流通过记录对象时,
实际的电压就会偏离钳制的电压. 这个时候补偿电路会自动注入一个反向的大小相等的
电流以保持电压维持在平衡电压, 而这个注入的电流通过放大器放大就可以被测量而记
录了. 这个电流的方向反过来就是原本通过记录对象的电流.
然而当电流太小的时候, 它或者会被仪器的噪音掩盖, 或者会低于仪器的灵敏度, 从而
导致无法测量的到.
除此之外, 仪器记录电流是按照每个一定时间读一次数的方法记录的. 这个读数的速度
也就是采样的速度. 一般仪器最高的采样率是每隔0.01微秒读一次数. 可以想象, 如果
电流通过时间小于0.01微妙, 仪器就无法测量的到了.
为什么记录成千上万的通道可以解决这些问题呢? 电流太小的情况, 我想我就不用解释
了.对于电流通过时间太短的情况, 我只想告诉大家单个通道通过电流(通道打开)是独
立的随机事件. 具体如何解释, 大家自己想想吧~~~
首先来看这个1/3. 这个1/3包含着两个信息. 一个是氯离子Nernst电位于实测值不一致
, 另一个是两者值在几种实验条件下总之相差1/3...
第一条信息, 从逻辑上讲有几种可能解释. 一则Nernst方程错了, 二则实验数值测错了
, 三则你计算器按错了...第二种和第三种很容易检验, Chris Miller认定, 没有问题.
那么是Nernst方程错了么? 这也不是不可能, 不过可能的几率恐怕比Nernst他老人家
转世还要小, 毕竟是经过那么多年检验的定律.
那么就还剩最后一种可能性, 也是我们经常会忽略的可能性, 也就是一开始的假设错了
. 我们一开始假设, Clc-ec1是氯离子通道, 至少实验条件下通过的是氯离子电流. 所
以我们也是用膜两边的氯离子浓度代入Nernst方程算的Nernst电位.
这个假设应该说很合理. 那时所有的记录到电流的Clc都是氯离子通道, Clc-ec1顺理成
章的也应该是氯离子通道. 更何况它的结构完美的解释了它那些亲戚所通过的氯离子电
流. 之前的一些同位素实验也揭示了它能够通过氯离子. 总之千万条证据似乎都显示,
ClC-ec1通过的是氯离子电流的假设是无比英明正确的假设.
然而证明一个假设是正确的很难, 而推翻它, 一条有力的证据就够了, 所谓一颗老鼠屎
可以坏了一锅粥, 而1/3就是这颗老鼠屎 (这个比喻不恰当, 大家多包涵哈~~~).
所以我们如果不想推翻Nernst定律, 那就只有推翻ClC-ec1通过的完全是氯离子电流这
条假设了. 那么ClC-ec1通过的究竟是什么呢? | a*****x
发帖数: 901 | 7 答案
答案就在第二条信息里面. 为什么氯离子的Nernst电位和实测的翻转电位总是相差1/3?
唯一的可能性是(有兴趣的可以用数学证明一下, 很简单的), ClC-ec1通过的只有2/3
是氯离子电流, 而1/3来自于其他的离子. 而那个贡献1/3的离子的Nernst电位为0. 这
样氯离子的Nernst电位和那个未知离子的Nernst电位加权平均, 就总是和氯离子单独的
Nernst电位差了1/3.
那么这个未知离子来自何方呢? 实验溶液中主要的离子除了氯就是钾了. 而事实上还没
有通道能够同时通过阴离子和阳离子, 而很快实验证明, ClC-ec1并不能通过钾离子,
因为钾离子浓度的改变不影响电流.
百思不得其解之际, Miller大叔他们想到了最常用却最容易被忽视的离子, 氢离子. 氢
离子的浓度常常被一个pH值所取代. 一般的电生理实验中, pH值一般调成7左右, 为了
接近生理条件, 让蛋白质正常工作嘛. Miller他们的实验中也不例外, 两边的pH都调成
了7.5. 也就是说, 两边的氢离子浓度是一样的, 而氢离子的Nernst电位为0.
Miller他们立刻想到, 如果1/3的电流都来自于氢离子, 而非氯离子, 那么氢离子的
Nernst电位(为0)相当于有1/3的影响, 而氯离子有2/3的影响. 两者加起来, 正好解释
了反转电位少掉的那1/3...可是问题是, 氢离子真的能贡献1/3的电流么?
上面说了, pH值为7.5, 也就是氢离子浓度大概只有万分之一mM, 而实验中氯离子的浓
度有几百个mM, 两者浓度差了几百万倍, 所贡献的电流怎么可能只差一倍.
的确不大可能, 如果, 注意是如果, Clc-ec1是离子通道的话. 可以想象在膜上开一条
通道, 让离子自由进入的话, 除非氢离子通过这个通道的能力比氯离子高几百万倍(其
实那样的通道就是氢离子通道了), 否则氢离子所贡献的电流是无法和氯离子比肩的.
而且, 这样氢离子的贡献多少会随着氯离子的浓度改变而改变, 但不会总是恰好贡献1/
3.
那怎样才能保证1/3的比例呢? 我们放在一边很久的carrier又要出场了. 的确, 按比例
通过离子, 对于离子通道来说是mission impossible, 而对载体来说却是本职工作....
我们前面说过了, carrier的工作原理是一批离子进来和carrier结合, 引发构向改变,
向另一面释放离子达到运输的目的. 而引发构向改变的离子数目是确定的. 这样当
carrier运送两种离子的时候, 就可以按照引起构向改变的离子数目的比例运输, 从而
达到一定的比例.
所以现在已经很清楚了, 原先ClC-ec1是氯离子通道的假设是错误的, 而ClC-ec1应该是
一个carrier, 按照1:2的比例反方向(想想看为什么是反方向?)运输氢离子和氯离子.
另一方面这个新的假设也很好的解释了为什么单通道电流太小而记录不到...因为它根
本就不是通道, 而作为carrier, 运送离子的速度是很满的, 所对应的电流当然也就很
小了(2007年新的follow up work里面有对ClC-ec1运送离子速度更为精确的测量, 以后
会提到).
好了, 在我看来, 现在的证据已经足够完美证明ClC-ec1不是channel, 而是carrier了.
然而由于这个结论实在太shocking, 所以我们需要最后一根稻草来进行彻底的证明,
而Chris Miller很快发现, 这根稻草就藏在我们之前提到过的50多年前Wilbrandt的实
验当中......(最后一句话来自于Chris Miller的一次演讲, 个人认为有些牵强, 不过
还是有其道理的).
50多年前Wilbrandt的实验不仅告诉了我们carrier和channel的区别, 也提供了区别它
们的方法. 也就是那些papers标题里面的uphill. 前面说过了, 这是channel和carrier
功能上的区别, 只有carrier才有能力transport ions uphill.
所以要证明ClC-ec1是carrier, 最直接的方法就是证明它可以transport ions uphill.
所做的实验也就很简单了, 几乎和原本的Wilbrandt实验是一样的.
唯一要注意的是, 离子是带电的. 所以离子和载体的结合是会受跨膜电位影响的. 可以
想象, ClC-ec1把阴阳离子向相反方向运输, 很快就会建立起一个很大的跨膜电位, 从
而阻止ClC-ec1的进一步工作. 解决的方法, 是用另外一种离子(钾离子)控制膜电位.
在膜上加入大量选择性通过钾离子的化合物, 使得膜电位主要由钾离子决定, 从而控制
膜电位. 这样就可以保持ClC-ec1的工作, 这样氢离子和氯离子被持续的运输导致浓度
改变而被观察到, 从而证明它们的Uphill movement.
事情到了这一步, 应该也算告一段落了. 然而有一个问题还是一直困扰的Chris Miller
他们, 为什么一个好端端的channel基因会是carrier呢? ClC-ec1究竟是怎样拥有
carrier的功能的? 怎样按比例运输氯离子和氢离子的? 于是Chris Miller他们重新端
详起了2002年解析出的ClC-ec1的结构... | h******u
发帖数: 131 | | d*****r
发帖数: 2583 | 9 其他的不说，我觉得你这个认真的态度很好，现在认真的人太少了。
Robert
【在 a*****x 的大作中提到】
: 答案
: 答案就在第二条信息里面. 为什么氯离子的Nernst电位和实测的翻转电位总是相差1/3?
: 唯一的可能性是(有兴趣的可以用数学证明一下, 很简单的), ClC-ec1通过的只有2/3
: 是氯离子电流, 而1/3来自于其他的离子. 而那个贡献1/3的离子的Nernst电位为0. 这
: 样氯离子的Nernst电位和那个未知离子的Nernst电位加权平均, 就总是和氯离子单独的
: Nernst电位差了1/3.
: 那么这个未知离子来自何方呢? 实验溶液中主要的离子除了氯就是钾了. 而事实上还没
: 有通道能够同时通过阴离子和阳离子, 而很快实验证明, ClC-ec1并不能通过钾离子,
: 因为钾离子浓度的改变不影响电流.
: 百思不得其解之际, Miller大叔他们想到了最常用却最容易被忽视的离子, 氢离子. 氢
| D*a
发帖数: 6830 | 10 mark
其实我觉得版上只要认真讨论东西的帖子都能讨论起来的。不喜欢的帖子不看就是了。 | | | a********k
发帖数: 2273 | 11 凡事怕就怕认真二字。
【在 d*****r 的大作中提到】
: 其他的不说，我觉得你这个认真的态度很好，现在认真的人太少了。
:
: Robert
| x**2
发帖数: 255 | 12 收藏了回家看
如果拍你的人太多可以考虑申请个俱乐部啥的 | s*******e
发帖数: 1010 | 13 我倒觉得Darwin是牛顿一样的天纵英才，而且一个人把需要智慧思考和需要原始数据积
累的工作都干掉了。比起后期证据搜集工作来，进化论理论的提出是真正值得敬仰的成
就。 | b****r
发帖数: 17995 | 14 继续呀，很有意思
你是一个对科研很有热情的人
我对科研的热情大概也就是到阅读你这些文章的水平，你的热情大到会把这个记下来写
出来，你会成为真正的bigman | O******e
发帖数: 4845 | 15 不错不错。
后面应该还有吧？
3?
3
【在 a*****x 的大作中提到】
: 答案
: 答案就在第二条信息里面. 为什么氯离子的Nernst电位和实测的翻转电位总是相差1/3?
: 唯一的可能性是(有兴趣的可以用数学证明一下, 很简单的), ClC-ec1通过的只有2/3
: 是氯离子电流, 而1/3来自于其他的离子. 而那个贡献1/3的离子的Nernst电位为0. 这
: 样氯离子的Nernst电位和那个未知离子的Nernst电位加权平均, 就总是和氯离子单独的
: Nernst电位差了1/3.
: 那么这个未知离子来自何方呢? 实验溶液中主要的离子除了氯就是钾了. 而事实上还没
: 有通道能够同时通过阴离子和阳离子, 而很快实验证明, ClC-ec1并不能通过钾离子,
: 因为钾离子浓度的改变不影响电流.
: 百思不得其解之际, Miller大叔他们想到了最常用却最容易被忽视的离子, 氢离子. 氢
| s*****o
发帖数: 2490 | | p*****e
发帖数: 332 | 17 支持楼主
Robert
【在 a*****x 的大作中提到】
: 答案
: 答案就在第二条信息里面. 为什么氯离子的Nernst电位和实测的翻转电位总是相差1/3?
: 唯一的可能性是(有兴趣的可以用数学证明一下, 很简单的), ClC-ec1通过的只有2/3
: 是氯离子电流, 而1/3来自于其他的离子. 而那个贡献1/3的离子的Nernst电位为0. 这
: 样氯离子的Nernst电位和那个未知离子的Nernst电位加权平均, 就总是和氯离子单独的
: Nernst电位差了1/3.
: 那么这个未知离子来自何方呢? 实验溶液中主要的离子除了氯就是钾了. 而事实上还没
: 有通道能够同时通过阴离子和阳离子, 而很快实验证明, ClC-ec1并不能通过钾离子,
: 因为钾离子浓度的改变不影响电流.
: 百思不得其解之际, Miller大叔他们想到了最常用却最容易被忽视的离子, 氢离子. 氢
| a*****x
发帖数: 901 | 18 今天随意瞥到一篇不错的paper:
Cell Stem Cell. 2012 Mar 15. [Epub ahead of print]
Human Embryonic Stem Cell-Derived GABA Neurons Correct Locomotion Deficits
in Quinolinic Acid-Lesioned Mice.
等有时间把心得写下来征求牛牛们的看法 | z*******6
发帖数: 679 | 19 支持楼主。。。前两天看到楼主说再也不来了还有点遗憾，眼看着一个牛人因为少数XX
言论离开。。。 | w*****r
发帖数: 2061 | 20 登录上来回复下
等lz下文
Robert
【在 a*****x 的大作中提到】
: 今天随意瞥到一篇不错的paper:
: Cell Stem Cell. 2012 Mar 15. [Epub ahead of print]
: Human Embryonic Stem Cell-Derived GABA Neurons Correct Locomotion Deficits
: in Quinolinic Acid-Lesioned Mice.
: 等有时间把心得写下来征求牛牛们的看法
| | | t*d
发帖数: 1290 | | s****l
发帖数: 10462 | 22 赞
不过，清华女生uphill移动的同时，男生就downhill了。 | z****u
发帖数: 1007 | | w******u
发帖数: 17 | | a*****x
发帖数: 901 | 25 uphill必然要有能量上的代价，那就另一种离子的downhill。是不是原文有typo？对不
起没有注意
【在 s****l 的大作中提到】
: 赞
: 不过，清华女生uphill移动的同时，男生就downhill了。
| T****i
发帖数: 15191 | 26 写的非常精彩，我就着早饭看的。搬了椅子，等下文。
顺便说一句，Chris Miller，Machinon 一类的人太令人佩服了。多一些这样的科学家
能带动不少人。可惜这样真正的牛人不常见，常见的是伪牛人 和混grant吃的。
Robert
【在 a*****x 的大作中提到】
: uphill必然要有能量上的代价，那就另一种离子的downhill。是不是原文有typo？对不
: 起没有注意
| f*******n
发帖数: 141 | 27 peoplem，sunnyday是牛人，这个我知道，FAQ也是吗？如果是的话，那我要为之前的不
敬言辞道个歉。
Robert
【在 a*****x 的大作中提到】
: uphill必然要有能量上的代价，那就另一种离子的downhill。是不是原文有typo？对不
: 起没有注意
| d*****r
发帖数: 2583 | 28 隔日我来整理一个list:
本版上的id：
1, 已经是faculty或者无限接近faculty（independent fellow）
2, 发表过第一作者CNS的，跟第一个有交集
3，其他领域的专家或者转行到其他领域，现在业界工作的人。
【在 f*******n 的大作中提到】
: peoplem，sunnyday是牛人，这个我知道，FAQ也是吗？如果是的话，那我要为之前的不
: 敬言辞道个歉。
:
: Robert
| O******e
发帖数: 4845 | 29 这些信息还是不要公开的好。大家有兴趣的私下交流好了。
【在 d*****r 的大作中提到】
: 隔日我来整理一个list:
: 本版上的id：
: 1, 已经是faculty或者无限接近faculty（independent fellow）
: 2, 发表过第一作者CNS的，跟第一个有交集
: 3，其他领域的专家或者转行到其他领域，现在业界工作的人。
| a*****x
发帖数: 901 | 30 I don't know FAQ either. His discovery seems significant, and he seems
really really confident. Therefore I guess/hope that he can tell us some if
his scientific knowledge and thoughts.
【在 f*******n 的大作中提到】
: peoplem，sunnyday是牛人，这个我知道，FAQ也是吗？如果是的话，那我要为之前的不
: 敬言辞道个歉。
:
: Robert
| | | n********k
发帖数: 2818 | 31 Ding!!! too busy but will chat later...
Robert
【在 a*****x 的大作中提到】
: I don't know FAQ either. His discovery seems significant, and he seems
: really really confident. Therefore I guess/hope that he can tell us some if
: his scientific knowledge and thoughts.
| a*****x
发帖数: 901 | 32 多谢，忘了提你这位大牛了。。。
【在 n********k 的大作中提到】
: Ding!!! too busy but will chat later...
:
: Robert
| l**********1
发帖数: 5204 | 33 Agree with U!
Plus
Ilya Prigogine 负熵/耗散结构理论之父
普利高京的非平衡态物理化学理论 可能和 ClC Cl- uphill 有着某种关联吧? (Possibility)
please refer:
>
耗散结构理论
是指用热力学和统计物理学的方法，研究耗散结构形成的条件、机理和规律的理论。耗散结构理论作
为以揭示复杂系统中的自组织运动规律的一门具有强烈方法论功能的新兴学科，其理论、概念和方法不仅适用于自然现
象，同时也适用于解释社会现象。
理论创始人
耗散结构 耗散结构理论的创始人是伊里亚·普里戈金(Ilya Prigogine)教授，由于对非平衡热力学尤其是建立耗散结构
理论方面的贡献，他荣获了1977年诺贝尔化学奖。普里戈金的早期工作在化学热力学领域，1945年得出了最小熵产生
原理，此原理和翁萨格倒易关系一起为近平衡态线性区热力学奠定了理论基础。普里戈金以多年的努力，试图把最小熵
产生原理延拓到远离平衡的非线性区去，但以失败告终，在研究了诸多远离平衡现象后，使他认识到系统在远离平衡态
时，其热力学性质可能与平衡态、近平衡态有重大原则差别。以普里戈金为首的布鲁塞尔学派又经过多年的努力，终于
建立起一种新的关于非平衡系统自组织的理论──耗散结构理论。这一理论于1969年由普里戈金在一次“理论物理学和
生物学”的国际会议上正式提出。
热力学第二定律只要求系统内的熵产生非负，即diS>=0，然而外界给系统注入的熵deS可为正、零或负，这要根据系统
与其外界的相互作用而定，在deS<0的情况下，只要这个负熵流足够强，它就除了抵消掉系统内部的熵产生diS外，还能
使系统的总熵增量dS为负，总熵S减小，从而使系统进入相对有序的状态。所以对于开放系统来说，系统可以通过自发的
对称破缺从无序进入有序的耗散结构状态。
//baike.baidu.com/view/62783.htm
plus
a) 2010 one paper:
//www.physiology.vcu.edu/erice/program/documents/models_transport_cotransport.pdf
its Reference list included:
Accardi A, Miller C (2004) Secondary active transport mediated by a
prokaryotic homologue of ClC Cl- channels. Nature 427:803–
b) 2005 one PhD dissertation full text:
//people.brandeis.edu/~jblousti/JDB-thesis-draft-1.pdf
its References
No. 44
I. Prigogine and R. Defay. Chemical Thermodynamics. Longman, London, 1954.
Ps:
Ilya, Viscount Prigogine (Russian: Илья́ Рома́нович
Приго́жин, Ilya Romanovich Prigozhin)
(25 January 1917 – 28 May 2003)
was a Russian-born naturalized Belgian physical chemist and Nobel
Laureate noted for his work on dissipative structures, complex systems, and
irreversibility.
Prigogine, I., Non-Equilibrium Stastistical Mechanics, Interscience Publ.,
New York, London, 1962-1966. (For a brief history and original references.)
//www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1977/prigogine-autobio
.html#43
cited from
http://www.mitbbs.com/article_t1/Biology/15852903_0_2.html
【在 T****i 的大作中提到】
: 写的非常精彩，我就着早饭看的。搬了椅子，等下文。
: 顺便说一句，Chris Miller，Machinon 一类的人太令人佩服了。多一些这样的科学家
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:
: Robert
| l**********1
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>
涨落
一个由大量子系统组成的系统，其可测的宏观量是众多子系统的统计平均效应的反
映。但系统在每一时刻的实际测度并不都精确地处于这些平均值上，而是或多或少有些
偏差，这些偏差就叫涨落，涨落是偶然的、杂乱无章的、随机的。
在正常情况下，由于热力学系统相对于其子系统来说非常大，这时涨落相对于平均
值是很小的，即使偶尔有大的涨落也会立即耗散掉，系统总要回到平均值附近，这些涨
落不会对宏观的实际测量产生影响，因而可以被忽略掉。然而，在临界点(即所谓阈值)
附近，情况就大不相同了，这时涨落可能不自生自灭，而是被不稳定的系统放大，最后
促使系统达到新的宏观态。
当在临界点处系统内部的长程关联作用产生相干运动时，反映系统动力学机制的非
线性方程具有多重解的可能性，自然地提出了在不同结果之间进行选择的问题，在这里
瞬间的涨落和扰动造成的偶然性将支配这种选择方式，所以普里戈金提出涨落导致有序
的论断，它明确地说明了在非平衡系统具有了形成有序结构的宏观条件后，涨落对实现
某种序所起的决定作用。
编辑本段
突变
阈值即临界值对系统性质的变化有着根本的意义。在控制参数越过临界值时，原来
的热力学分支失去了稳定性，同时产生了新的稳定的耗散结构分支，在这一过程中系统
从热力学混沌状态转变为有序的耗散结构状态，其间微小的涨落起到了关键的作用。这
种在临界点附近控制参数的微小改变导致系统状态明显的大幅度变化的现象，叫做突变
。耗散结构的出现都是以这种临界点附近的突变方式实现的。
一座城市不断有人外出和进入，生产的产品和原料也要川流不息地运人及运出。这
种与外界环境自由地进行物质、能量和信息交换的系统，称为开放系统。当开放系统内
部某个参量的变化达到一定阈值时，它就可能从原来无序的混乱状态，转变为一种在时
间上、空间上和功能上的有序状态，即耗散结构。如一壶水放在火炉上，水温逐渐升高
，但水开后水蒸气不断蒸发，壶中的水和空气就形成了一个开放系统，带走了火炉提供
的热量，水温不再升高，达到了一种新的稳定状态。
耗散结构理论中的“开放”是所有系统向有序发展的必要条件。如一个企业只有开
放才能获得发展，这种开放不仅是输出产品，输入原料，而且涉及人才、技术和管理等
方面。不断引进入才和技术，不断更新设备，才能使企业充满生机和活力
//baike.baidu.com/view/62783.htm
Possibility)
耗散结构理论作
论、概念和方法不仅适用于自然现
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: Ilya Prigogine 负熵/耗散结构理论之父
: 普利高京的非平衡态物理化学理论 可能和 ClC Cl- uphill 有着某种关联吧? (Possibility)
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: 耗散结构理论
: 是指用热力学和统计物理学的方法，研究耗散结构形成的条件、机理和规律的理论。耗散结构理论作
: 为以揭示复杂系统中的自组织运动规律的一门具有强烈方法论功能的新兴学科，其理论、概念和方法不仅适用于自然现
: 象，同时也适用于解释社会现象。
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耗散结构理论与医学
概念
耗散结构,是普利高津在研究不违背热力学第二定律情况下,如何阐明生命系统自身
的进化过程时提出的新概念。什么是耗散结构?用通俗的话来讲,就是一个远离平衡的包
含有多组分多层次的开放系统,在外界条件变化达到一定阈值时,经“涨落”的触发,量
变可能引起质变;系统通过不断与外界进行物质和能量交换,在耗散过程中产生负熵流,
就可能从原来的无序状态转变为一种时间、空间或功能的有序状态。这种非平衡态下形
成的新的有序结构,就是耗散结构。
普利高津本人曾对耗散结构形成的条件,作过简单通俗的说明。他写道:“生物和社
会组织包含着一种新型的结构,……社会和生物的结构的一个共同特征是它们产生于开
放系统,而且这种组织只有与周围环境的介质进行物质和能量的交换才能维持生命力。
然而,只是一个开放系统并没有充分的条件保证实现这种结构。只有在系统保持“远离
平衡”和在系统内的不同元素之间存在着“非线性”的机制的条件下,耗散结构才能实
现”[1]。显然,人既有生物的属性,又有社会的属性,人的生命过程既参与生物运动,也
参与社会运动,更具备形成耗散结构的条件。
首先,生命的本质在于运动。人体是一个远离平衡的系统,它需要保持动态平衡才能
存在。平衡就意味着生命的终止。兴奋和抑制、收缩和舒张平衡了,心跳也就停止了。
动脉、静脉各部分血压平衡了,毛细血管有效过滤压等于零,物质交换也就没有了。细胞
内液与外液中的Na+、K+的浓度是非平衡的,神经细胞膜内K+浓度为膜外30倍,膜外Na+浓
度为膜内12倍,这种离子浓度非平衡,对细胞的兴奋及机能是必要的。如果离子浓度平衡
,生物电就消失,细胞功能也就丧失。其次,人体又是一个包含有多子系统多层次的复杂
开放系统。从横向看,包括骨胳、肌肉、神经、消化、呼吸、泌尿生殖系统等子系统。
从纵向看,包括群体、个体、器官、组织、细胞、亚细胞、分子、量子等层次。此外,还
有与上述要求有关又自成一体的免疫系统,等等。而且各子系统之间、各层次之间存在
着复杂的联系和相互作用。人既要吃、喝、吸气,又要拉、撤、呼气,因而是一个开放系
统。机体走向封闭,就会生病甚至死亡。中医所说“不通则痛”就是这个道理。再次,人
体内各元素之间存在非线性机制。所谓非线性,是指引起系统处于非平衡状态的复杂过
程的,主要不是逐步演变的扩散型,而是产生突变(或质变)的化学反应型。人体生理病理
转化过程中,存在大量通过爆发性涨落而摆脱连续性的情况。即使是最简单的细胞中,正
常的新陈代谢也要引起无数个偶合的化学反应;新陈代谢还要有特定的酶。因此,正常人
体是离不开非线性机制的。最后,人体生命现象中,还大量存在时间节律和周期行为。所
以,人体能够形成和保持耗散结构。
//baike.baidu.com/view/62783.htm
值)
【在 l**********1 的大作中提到】
: Continue:
: >
: 涨落
: 一个由大量子系统组成的系统，其可测的宏观量是众多子系统的统计平均效应的反
: 映。但系统在每一时刻的实际测度并不都精确地处于这些平均值上，而是或多或少有些
: 偏差，这些偏差就叫涨落，涨落是偶然的、杂乱无章的、随机的。
: 在正常情况下，由于热力学系统相对于其子系统来说非常大，这时涨落相对于平均
: 值是很小的，即使偶尔有大的涨落也会立即耗散掉，系统总要回到平均值附近，这些涨
: 落不会对宏观的实际测量产生影响，因而可以被忽略掉。然而，在临界点(即所谓阈值)
: 附近，情况就大不相同了，这时涨落可能不自生自灭，而是被不稳定的系统放大，最后
| l**********1
发帖数: 5204 | 36 con con continue
生命不仅仅表现为终究要死亡,要从有序走向无序,而且在于它要努力避免很快地衰退
为惰性的平衡。因此,从某种意义上说,人体时刻都处在有序无序有序的转化过程中。在
正常生理过程,机体内部借助新陈代谢的作用,把细胞或机体中陈旧、多余的或有害的物
质分解,把衰老、垂死的或受伤的组织成分拆除,释放其中的能量,使机体内部有序结构
不断遭到破坏,这可以说是人体自身产生的正熵,由于正熵存在,机体由有序趋向无序。
但与此同时,机体又通过合成代谢,从外界吸收物质和能量,引进负熵,建造自身结构所需
要的组织成分,以替代被拆除的组织成分,产生新的更高层次的有序状态,使无序趋向有
序,从而使机体保持正常的生命活动。机体这种相对稳定有序是通过自身调控机制实现
的。一旦致病因素造成调控机制混乱,机体与外界进行物质、能量、信息交换发生障碍,
系统内正熵增加,有序性遭到破坏,积累到一定的阈值,经涨落触发,就会从有序变为无序
,这就是病态。疾病的医治实际上是通过强化输入负熵流防止输入正熵,并促进机体远离
平衡以达到系统熵增为负或正熵不大的低熵有序状态,从而消除疾病,转为健康。
耗散结构理论对医学的启示
耗散结构理论试图认识自组织的机制和规律,即有序和无序相互转化的机制和条件
问题。“医学是认识、保持和增强人类健康,预防和治疗疾病,促使机体康复的科学知识
体系和实践活动”。其首要任务是认识健康和疾病转化的机制和条件问题。因而,二者
是一致的。前者对后者必定具有启迪和借鉴作用。
2.1 耗散结构理论可以深刻揭示人体的统一性及其与外界因素的统一性,为医学模
式转变提供理论依据。因为,这一理论用整体观研究生命现象,并且认为只有开放的、能
与外界进行物质、能量、信息交换的系统,才能形成稳定的有序结构。人体正是这样的
系统。但是,传统生物医学模式忽视了人的社会性和心理因素的影响,对生理病理过程的
考察往往带有封闭或半封闭性质,而且使用的是脱离整体联系发展的孤立、静止研究方
法。这就使得它不可能正确反映和解决作为开放系统的人体稳定、有序、健康问题,因
而不可避免地要被新的医学模式所代替。所以,医务工作者掌握耗散结构观点,首先有助
于实现从生物医学向生物、心理、社会医学模式转变。其次,有助于临床工作中,系统整
体思维和全方位立体思维的形成和运用。此外,人体有序、健康的形成和保持,实际上是
多组分多层次的人体系统为主体和物质基础,以与外界交换所得能量为动力,以来自内部
信息为指令,以神经体液为调控手段,以时空或功能有序为目标的自组织过程。因此,耗
散结构理论的提出,使系统科学方法变得更加完善,其应用于人体生理病理过程的解释,
必将进一步推动现代医学的发展。
//baike.baidu.com/view/62783.htm
【在 l**********1 的大作中提到】
: con continue
: 耗散结构理论与医学
: 概念
: 耗散结构,是普利高津在研究不违背热力学第二定律情况下,如何阐明生命系统自身
: 的进化过程时提出的新概念。什么是耗散结构?用通俗的话来讲,就是一个远离平衡的包
: 含有多组分多层次的开放系统,在外界条件变化达到一定阈值时,经“涨落”的触发,量
: 变可能引起质变;系统通过不断与外界进行物质和能量交换,在耗散过程中产生负熵流,
: 就可能从原来的无序状态转变为一种时间、空间或功能的有序状态。这种非平衡态下形
: 成的新的有序结构,就是耗散结构。
: 普利高津本人曾对耗散结构形成的条件,作过简单通俗的说明。他写道:“生物和社
| l**********1
发帖数: 5204 | 37 con con con continue
2.2 耗散结构理论提出“非平衡是有序之源”的观点,对纠正“平衡有序”观念和贯
彻积极治疗,推动有关非平衡区生命稳定有序的研究,对搞好防病治病有着重要意义。
非平衡,不是不平衡,也不是平衡,而是巨涨落前的远离平衡态,是处于失稳临界点附
近没有超过临界点的稳态。与此相对应,失稳包括两方面,一是因平衡变为不平衡而失稳
,如细胞外液pH值过高过低将导致碱中毒或酸中毒。二是不平衡趋向平衡而失稳,如细胞
外液钾浓度增高,而致高血症;各种组织中较特异酶谱由区别而趋向一致性,意味着癌症
出现。所以,现代医学强调的是动态平衡。然而,我们许多医务工作者在实践中,努力纠
正不平衡的同时,往往不自觉地走向另一极端追求平衡。而且忽视了心理,社会动态平衡
对健康的意义,这对实践是有害的。实践告诉我们,难治性心力衰竭一类顽症之所以难治
,就在于只引入负熵流(即各种改善心衰的措施,包括药物等)并不一定能刺激机体达到临
界点,要使机体完成“无序→有序”的跃进,必须使机体远离平衡即机体要有相当的自身
活力和抵抗力,通过涨落达到临界点才能使新的跃进完成,使机体从无序状态恢复到有序
状态。所以,我们必须注意,治疗中不能单纯依靠药物等一系列外来因素的作用,还必须
大力提高患者的整体机能,包括非药物的心理治疗,排除影响机体机能恢复的各种干扰。
同时,耗散结构理论的提出,推动医学工作者进一步从各方面探索处于非平衡区生命
系统稳定、有序、健康的维持问题。诸如什么是稳态?有什么抗干扰的特性?失稳的临界
点在哪里?在什么条件下,通过什么方式,人体有序变无序,稳态变失稳?在失稳、生病后
在什么条件下,通过什么方式恢复稳态、健康?等等。这对提高医疗卫生工作质量无疑是
有益的。例如,布鲁塞尔学派对肿瘤免疫的研究,就属于抗干扰特性研究的一部分。该派
倾向于细胞免疫起主要作用。体外实验表明,效应细胞每次可以与一个或几个肿瘤细胞
结合然后分解为原来形式的效应细胞和失去复制能力的死亡肿瘤细胞。布鲁塞尔学派为
此建立起肿瘤生长的数学模型。在对这一模式的求解中,它给出何种条件肿瘤会长大或
抑制,即在某些条件下,小于临界大小的肿瘤将消失,大于临界大小的肿瘤则长大。在另
一些条件下,埋没肿瘤中的正常组织若大于一定临界大小时会不断长大,从而摆脱癌状态
,反之若该正常组织过小则会为肿瘤组织所吞没。该模型给出的肿瘤细胞数的时间振荡
行为与临床观察一致”[4]。这样的探讨,对临床上因势利导防治肿瘤就很有价值。又如
,临界点问题,不但研究稳态的生物(或理化)临界点,而且研究心理、社会临界点,以及对
临界值随年龄、性别,特别是作用因素的量与时间两者关系所决定的个体适应与不适应
之间的差异,这些对医学理论和实践都有着十分重要的意义。此外,掌握“非平衡是有序
之源”的观点,还有助于动态思维的形成。
碍,
【在 l**********1 的大作中提到】
: con con continue
: 生命不仅仅表现为终究要死亡,要从有序走向无序,而且在于它要努力避免很快地衰退
: 为惰性的平衡。因此,从某种意义上说,人体时刻都处在有序无序有序的转化过程中。在
: 正常生理过程,机体内部借助新陈代谢的作用,把细胞或机体中陈旧、多余的或有害的物
: 质分解,把衰老、垂死的或受伤的组织成分拆除,释放其中的能量,使机体内部有序结构
: 不断遭到破坏,这可以说是人体自身产生的正熵,由于正熵存在,机体由有序趋向无序。
: 但与此同时,机体又通过合成代谢,从外界吸收物质和能量,引进负熵,建造自身结构所需
: 要的组织成分,以替代被拆除的组织成分,产生新的更高层次的有序状态,使无序趋向有
: 序,从而使机体保持正常的生命活动。机体这种相对稳定有序是通过自身调控机制实现
: 的。一旦致病因素造成调控机制混乱,机体与外界进行物质、能量、信息交换发生障碍,
| l**********1
发帖数: 5204 | 38 last con:
2.3 “非线性”理论对医学实践有着重要的启迪和借鉴作用。系统的不同元素之间存
在着非线性机制,是耗散结构形成的重要条件之一。多组分多层次的开放系统只有处于
远离平衡的非线性区,才有可能经涨落的触发,从无序突变为稳定的有序的时空结构。非
线性区有两个特征:一是突变、飞跃的临界点所在,二是存在可逆和不要逆的两种不同趋
势。因此,掌握非线性区对医疗实践的意义是不容忽视的。例如,在每一个正常子宫颈粘
膜上皮细胞中46个染色体,当细胞中染色体数量略有增加或减少,并出现畸形时,正常细
胞就变成了间变细胞。间变阶段是正常细胞向癌变细胞转变的中间阶段,亦即非线性区,
它存在着可逆和不可逆两种趋势。如经过积极治疗,染色体数量恢复正常,“间变”就消
失,变成正常细胞;如遇到延缓治疗或治疗不当等种种不利条件,染色体数量就会剧增,若
每个细胞中的染色体增至六十到九十个时,间变就发生癌变。所以认识到这一点,定期检
查,早期发现间变细胞,就可以采取措施,阻止间变向癌变发展,预防宫预癌发生。医务工
作者必须树立防重于治的思想,努力掌握各种疾病的非线性区,把好病理性质变这道最后
防线。
耗散结构理论关于生命系统进化过程中的非线性涨落的作用,与医学实践中生理和病理
相互转化中涨落的作用有所不同(前者是单向的、积极的;后者是双向的,利弊兼有的)。
但可以启发医务工作者在实践中,因势利导,尽可能防止和减少涨落的破坏作用,充分利
用其积极作用,更好地防病治病。耗散结构理论指出:“生命的保持和发育是跟大量的化
学反应和运转现象分不开的。是由许多高度非线性的复杂因素,如激活、抑制、直接的
自身催化等连锁制约的”。这就告诉我们,尽管研究病因要从生物、理化、心理、社会
等多方面着手;认识疾病的本质要从各个层次上进行探索,但作为生命有机体的线性机制
,首先存在于微观层次中,并主要通过微观层次表现出来。因此,我们无论考察生理向病
理转化,还是病理向生理复归的量变质变过程,都应把重点放在微观层次上,坚持微观深
层导向性。这不是回到片面强调理化指标为依据,着重分析的还原论老路上去,而是要走
向综合兼容辩证还原的新思维方式。
综上所述,耗散结构理论可以为医学提供启迪和借鉴作用。诚然,不应夸大它的作用
。只有把它与系统科学方法的其他理论(系统论、信息论、控制论、协同论、超循环论
、突变论等)结合起来,才能充分发挥其应有的作用。
【在 l**********1 的大作中提到】
: con con con continue
: 2.2 耗散结构理论提出“非平衡是有序之源”的观点,对纠正“平衡有序”观念和贯
: 彻积极治疗,推动有关非平衡区生命稳定有序的研究,对搞好防病治病有着重要意义。
: 非平衡,不是不平衡,也不是平衡,而是巨涨落前的远离平衡态,是处于失稳临界点附
: 近没有超过临界点的稳态。与此相对应,失稳包括两方面,一是因平衡变为不平衡而失稳
: ,如细胞外液pH值过高过低将导致碱中毒或酸中毒。二是不平衡趋向平衡而失稳,如细胞
: 外液钾浓度增高,而致高血症;各种组织中较特异酶谱由区别而趋向一致性,意味着癌症
: 出现。所以,现代医学强调的是动态平衡。然而,我们许多医务工作者在实践中,努力纠
: 正不平衡的同时,往往不自觉地走向另一极端追求平衡。而且忽视了心理,社会动态平衡
: 对健康的意义,这对实践是有害的。实践告诉我们,难治性心力衰竭一类顽症之所以难治
| l**********1
发帖数: 5204 | 39 En 西门官人的采梅的阴 补金或瓶的单一或仅双phenotype 阴 达到triple/
biodiversity 阴 补其洋
还是有前瞻性的嘛 啊 竟然和一千年后的耗散结构理论 中的加入负熵因子吻和了 啊
碍,
【在 l**********1 的大作中提到】
: con con con continue
: 2.2 耗散结构理论提出“非平衡是有序之源”的观点,对纠正“平衡有序”观念和贯
: 彻积极治疗,推动有关非平衡区生命稳定有序的研究,对搞好防病治病有着重要意义。
: 非平衡,不是不平衡,也不是平衡,而是巨涨落前的远离平衡态,是处于失稳临界点附
: 近没有超过临界点的稳态。与此相对应,失稳包括两方面,一是因平衡变为不平衡而失稳
: ,如细胞外液pH值过高过低将导致碱中毒或酸中毒。二是不平衡趋向平衡而失稳,如细胞
: 外液钾浓度增高,而致高血症;各种组织中较特异酶谱由区别而趋向一致性,意味着癌症
: 出现。所以,现代医学强调的是动态平衡。然而,我们许多医务工作者在实践中,努力纠
: 正不平衡的同时,往往不自觉地走向另一极端追求平衡。而且忽视了心理,社会动态平衡
: 对健康的意义,这对实践是有害的。实践告诉我们,难治性心力衰竭一类顽症之所以难治
| l**********1
发帖数: 5204 | 40 不怕 再外F uphill US 的Tsinghua mm 遇到大众情人 sunny 还得
Saddle-node Bifurcation space downhill again.
http://www.mitbbs.com/article_t1/Biology/31650177_0_5.html
87th floor
【在 s****l 的大作中提到】
: 赞
: 不过，清华女生uphill移动的同时，男生就downhill了。
| | | n****n
发帖数: 434 | | a*****x
发帖数: 901 | 42 十分感谢，写得太好了。
很久没有update过这个领域，我的认识还停留在负熵来自于阳光，通过光合作用到达植
物，然后通过食物链传递。耗散结构理论对医药界的贡献我是第一次听说，很有意思。
事实上，我现在研究的疾病完全符合耗散结构理论提出的非平衡，临界点的性质。
有几个naive的问题，
外界的负熵除了阳光主要来自于哪里？
疾病的熵增加以及药物增加负熵流如何通过实验测量？负熵流是否有此可以成为
biomarker？
怎样检测药物使系统达到或者接近临界点，有没有可能通过药物改变临界点本身？
药物是否可以通过增加涨落来是系统达到临界点？如何测量和筛选？
【在 l**********1 的大作中提到】
: En 西门官人的采梅的阴 补金或瓶的单一或仅双phenotype 阴 达到triple/
: biodiversity 阴 补其洋
: 还是有前瞻性的嘛 啊 竟然和一千年后的耗散结构理论 中的加入负熵因子吻和了 啊
:
: 碍,
| a*****x
发帖数: 901 | 43 具体什么地方没想通？
【在 n****n 的大作中提到】
: 复旦那个比方没相通
| T****i
发帖数: 15191 | 44 写的好， 受教了。不过耗散结构理论对生物学家来说太抽象了，没法具体应用，不过
可能是我孤陋寡闻。另外，在生物学中谈到平衡，基本都是动力学平衡。
【在 l**********1 的大作中提到】
: con con con continue
: 2.2 耗散结构理论提出“非平衡是有序之源”的观点,对纠正“平衡有序”观念和贯
: 彻积极治疗,推动有关非平衡区生命稳定有序的研究,对搞好防病治病有着重要意义。
: 非平衡,不是不平衡,也不是平衡,而是巨涨落前的远离平衡态,是处于失稳临界点附
: 近没有超过临界点的稳态。与此相对应,失稳包括两方面,一是因平衡变为不平衡而失稳
: ,如细胞外液pH值过高过低将导致碱中毒或酸中毒。二是不平衡趋向平衡而失稳,如细胞
: 外液钾浓度增高,而致高血症;各种组织中较特异酶谱由区别而趋向一致性,意味着癌症
: 出现。所以,现代医学强调的是动态平衡。然而,我们许多医务工作者在实践中,努力纠
: 正不平衡的同时,往往不自觉地走向另一极端追求平衡。而且忽视了心理,社会动态平衡
: 对健康的意义,这对实践是有害的。实践告诉我们,难治性心力衰竭一类顽症之所以难治
| a***r
发帖数: 58 | | l**********1
发帖数: 5204 | 46 Please refer:
Entropy 2009, 11(4), 606-633; doi:10.3390/e11040606
Economies Evolve by Energy Dispersal
Author: Arto Annila and Stanley Salthe
Received: 17 September 2009 / Accepted: 14 October 2009 / Published: 21
October 2009
Abstract:
Economic activity can be regarded as an evolutionary process governed by the
2nd law of thermodynamics. The universal law, when formulated locally as an
equation of motion, reveals that a growing economy develops functional
machinery and organizes hierarchically in such a way as to tend to equalize
energy density differences within the economy and in respect to the
surroundings it is open to. Diverse economic activities result in flows of
energy that will preferentially channel along the most steeply descending
paths, leveling a non-Euclidean free energy landscape. This principle of '
maximal energy dispersal‘, equivalent to the maximal rate of entropy
production, gives rise to economic laws and regularities. The law of
diminishing returns follows from the diminishing free energy while the
relation between supply and demand displays a quest for a balance among
interdependent energy densities. Economic evolution is dissipative motion
where the driving forces and energy flows are inseparable from each other.
When there are multiple degrees of freedom, economic growth and decline are
inherently impossible to forecast in detail. Namely, trajectories of an
evolving economy are non-integrable, i.e. unpredictable in detail because a
decision by a player will affect also future decisions of other players. We
propose that decision making is ultimately about choosing from various
actions those that would reduce most effectively subjectively perceived
energy gradients.
Keywords: energy transduction; entropy; hierarchy; evolution; natural
process; natural selection; statistical physics; thermodynamics
Download PDF Full-Text.
//www.mdpi.com/1099-4300/11/4/606/
【在 T****i 的大作中提到】
: 写的好， 受教了。不过耗散结构理论对生物学家来说太抽象了，没法具体应用，不过
: 可能是我孤陋寡闻。另外，在生物学中谈到平衡，基本都是动力学平衡。
| l**********1
发帖数: 5204 | 47 For your FAQ:
a)
外界的负熵除了阳光主要来自于哪里？
RE:
white hole
please go to
//vixra.org/pdf/0910.0067v3.pdf
b)
疾病的熵增加以及药物增加负熵流如何通过实验测量？负熵流是否有此可以成为
RE:
Exactly i do not know detail about your ask which belongs to a micro aspect
but for macro aspect please go to:
//www.bio.unipd.it/bam/PDF/7-3&4/art15.pdf
or
//digitalcommons.unl.edu/chemeng_news/12/
c) : 怎样检测药物使系统达到或者接近临界点，有没有可能通过药物改变临界点本身？
RE:
Exactly i do not know detail about your ask which belongs to a micro aspect
but for macro aspect please go to:
//chfpn.pl/files/?id_plik=401
all of above references links already shown you yesterday
http://www.mitbbs.com/article_t1/Biology/15852903_0_2.html
28th floor | a*****x
发帖数: 901 | 48 不好意思你的链接我在手机上一个都打不开，不过现在在电脑上都打开了。 多谢！
【在 l**********1 的大作中提到】
: For your FAQ:
: a)
: 外界的负熵除了阳光主要来自于哪里？
: RE:
: white hole
: please go to
: //vixra.org/pdf/0910.0067v3.pdf
: b)
: 疾病的熵增加以及药物增加负熵流如何通过实验测量？负熵流是否有此可以成为
: RE:
| l**********1
发帖数: 5204 | 49 De rien.
【在 a*****x 的大作中提到】
: 不好意思你的链接我在手机上一个都打不开，不过现在在电脑上都打开了。 多谢！
| c*********7
发帖数: 148 | 50 看到不再是什么CNS，不再是什么恬妞，grant。就是一个个鲜活的科学故事，这才是科
学的真谛啊。
谢谢楼主！ | | | l**********1
发帖数: 5204 | 51 Bingo
at least while
0: 已经是faculty and CNS last/corresponding authorship holder that ID here...
---
回复]
[ 28 ]
发信人: demoner (给我一块二向箔), 信区: Biology
标 题: Re: 学术交流谈论帖
发信站: BBS 未名空间站 (Sat Mar 31 11:04:02 2012, 美东)
隔日我来整理一个list:
本版上的id：
1, 已经是faculty或者无限接近faculty（independent fellow）
2, 发表过第一作者CNS的，跟第一个有交集
3，其他领域的专家或者转行到其他领域，现在业界工作的人。
-----
[回复]
[ 15 ]
发信人: ORC (Grunt), 信区: Biology
标 题: Re: 共同第一作者的credit怎么算？
发信站: BBS 未名空间站 (Mon Apr 2 18:32:50 2012, 美东)
同意啊。CNS第一作者其实没什么，重要的是能挖坑的。能挖出个大坑，发在1。0的杂志上，照
样发考题。发了几个CNS第一作者，老板一句话，说idea不是你的，你只是做了实验，估计连States薄
厚都找不到Top Lab 的
http://www.mitbbs.com/article_t/Biology/31652105.html
【在 O******e 的大作中提到】
: 这些信息还是不要公开的好。大家有兴趣的私下交流好了。
| s*****o
发帖数: 2490 | 52 等更新啊等更新
3?
3
【在 a*****x 的大作中提到】
: 答案
: 答案就在第二条信息里面. 为什么氯离子的Nernst电位和实测的翻转电位总是相差1/3?
: 唯一的可能性是(有兴趣的可以用数学证明一下, 很简单的), ClC-ec1通过的只有2/3
: 是氯离子电流, 而1/3来自于其他的离子. 而那个贡献1/3的离子的Nernst电位为0. 这
: 样氯离子的Nernst电位和那个未知离子的Nernst电位加权平均, 就总是和氯离子单独的
: Nernst电位差了1/3.
: 那么这个未知离子来自何方呢? 实验溶液中主要的离子除了氯就是钾了. 而事实上还没
: 有通道能够同时通过阴离子和阳离子, 而很快实验证明, ClC-ec1并不能通过钾离子,
: 因为钾离子浓度的改变不影响电流.
: 百思不得其解之际, Miller大叔他们想到了最常用却最容易被忽视的离子, 氢离子. 氢
| a*****x
发帖数: 901 | 53 文章被要求大补大改，短期内没空更新了。。。
【在 s*****o 的大作中提到】
: 等更新啊等更新
:
: 3?
: 3
| l**********1
发帖数: 5204 | 54 Bless for
U R Revised ms accepted soon.
【在 a*****x 的大作中提到】
: 文章被要求大补大改，短期内没空更新了。。。
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